A la Clínica Synaptica creiem que comprendre la història de les eines terapèutiques és tan important com conèixer-ne el mecanisme d’acció. La història de la ketamina s’ha desenvolupat al llarg de més de 60 anys gràcies a una combinació de serendipitat, redescobriment d’investigacions primerenques i la necessitat clínica creixent de tractaments innovadors. En aquest post, oferim un recorregut breu de la seva evolució.
La ketamina com a anestèsic en contextos militaritzats
La ketamina va ser provada per primera vegada en humans fa més de 60 anys com un anestèsic alternatiu a la fenciclidina (PCP) (Corssen & Domino, 1966). Aviat es va incorporar a la medicina militar durant la Guerra del Vietnam a causa del seu potent efecte analgèsic, el seu ràpid inici d’acció i el seu ampli marge de seguretat davant de la depressió respiratòria. Aquestes característiques farmacològiques la feien especialment valuosa en situacions de combat, on podia ser administrada fins i tot per personal no mèdic en condicions extremes de trauma. Des del 1985, la ketamina forma part de la Llista de Medicaments Essencials de l’Organització Mundial de la Salut (WHO, 2023).
La ketamina com a eina terapèutica en salut mental
Ens agrada recordar que molts dels avenços més transformadors en salut mental no van néixer a grans laboratoris, sinó a la intuïció clínica de professionals que es van atrevir a mirar més enllà dels usos establerts.
Així va passar als anys 70 amb el psiquiatre mexicà Salvador Roquet, que va començar a utilitzar ketamina en sessions de “psicosíntesi” amb un objectiu molt diferent de l’anestèsic: facilitar processos emocionals profunds, promoure el creixement personal i augmentar l’autoconsciència (Kolp et al., 2014; Walsh et al., 202 En una època en què aquestes idees resultaven gairebé herètiques, Roquet observava millores clíniques sorprenents en pacients amb neurosi, psicosi i trastorns de personalitat, arribant a reportar taxes d’èxit properes al 85%. Avui aquesta perspectiva s’integra sota l’enfocament de la neurociència i la psicoteràpia, cosa que ens permet continuar explorant el potencial terapèutic de la teràpia assistida amb psicodèlics.
Una dècada més tard, a la Unió Soviètica, el psiquiatre Evgeny Krupitsky va començar a desenvolupar un dels primers models estructurats d’ús terapèutic de la ketamina en el tractament de la dependència a l’alcohol. Els resultats van ser tant cridaners com inesperats: un 66% d’abstinència a l’any davant només un 24% al grup control (Krupitsky & Grinenko, 1997; Krupitsky et al., 2002). Tot i això, el seu treball va quedar abruptament interromput el 2002 quan, després del col·lapse del bloc soviètic, la ketamina va ser retirada de l’ús mèdic, i va quedar silenciada la seva investigació durant anys.
Mentrestant, en un altre escenari aparentment allunyat de la psicoteràpia, els quiròfans també començaven a explicar una altra història. Investigacions realitzades per anestesiòlegs com Garry S. Sklar (Sklar et al., 1981) i pel psiquiatre danès Karl Hansen van demostrar una cosa que avui considerem fonamental: l’experiència amb ketamina no depenia únicament de la dosi, sinó també del context i de la intenció amb què s’administrava. La música, l’acompanyament terapèutic, la preparació psicològica per a l’experiència… tot allò que avui coneixem com a set i setting començava a perfilar-se com un factor decisiu en els resultats terapèutics. Aquestes condicions facilitaven experiències d’alt valor psicològic i potencial clínic a dosis subanestèsiques.
La clau neurobiològica: els receptors NMDA
No obstant això, el gran avenç neurobiològic es va produir als anys 80, quan es va descobrir que la ketamina actua com a antagonista dels receptors NMDA de glutamat (Lodge et al., 1982). Aquests receptors tenen un paper clau en la plasticitat sinàptica, la memòria i la regulació emocional, cosa que ajuda a explicar els efectes psicofarmacològics únics de la ketamina. Aquesta descoberta neurobiològica va permetre explicar per què la ketamina promou els seus efectes terapèutics en salut mental, per què no es comporta com un antidepressiu clàssic i per què els seus efectes apareixen de manera tan ràpida.
La ketamina com a eina per a la depressió resistent
Ja el 1975, estudis preclínics en animals van apuntar que la ketamina podria tenir propietats antidepressives en rates (Sofia & Harakal, 1975). Tot i això, no va ser fins dècades després que aquesta troballa va començar a traslladar-se a l’àmbit clínic humà, impulsat per l’interès d’un grup de Yale a comprendre la funció dels receptors de glutamat.
En un primer assaig controlat, Berman et al. (2000) van estudiar 14 pacients amb depressió major, assignant-los aleatòriament a rebre una dosi única de ketamina (0,5 mg/kg IV) o placebo. Sorprenentment, al tercer dia, aquells tractats amb ketamina van mostrar reduccions significatives dels símptomes depressius, marcant un abans i un després en la investigació sobre antidepressius d’acció ràpida.
Els estudis posteriors van confirmar la rapidesa i la robustesa del seu efecte antidepressiu: millores clíniques significatives observables en només 2 hores (Zarate et al., 2006). A més, la ketamina va demostrar reduir la ideació suïcida en pacients amb depressió resistent que no responien a altres tractaments i millorar els símptomes depressius en persones amb trastorn bipolar (DiazGranados et al., 2010a; 2010b; Zarate et al., 2012).
Des de llavors, la ketamina ha estat avaluada en més de 25 estudis centrats en depressió major i depressió resistent al tractament, mostrant resultats consistents, especialment en aquells pacients que havien experimentat múltiples tractaments previs fallits (Price et al., 2022). Aquesta línia de recerca va obrir una nova porta: la possibilitat d’un tractament ràpid, eficaç i diferent dels antidepressius tradicionals, transformant la manera com abordem la depressió a la pràctica clínica.
La psicoteràpia assistida amb ketamina
Tot just han passat cinc anys des que la ketamina va començar a integrar-se dins del model de teràpia assistida amb psicodèlics, mostrant èxit tant en el tractament d’addiccions com de depressió (Walsh et al., 2022). La ketamina indueix un estat entròpic que interromp els patrons de remugació característics de la depressió (Carhart-Harris & Nutt, 2017). A més, tant la ketamina (Kopelman et al., 2023) com els psicodèlics serotoninèrgics (Aleksandrova & Phillips, 2021) promouen neuroplasticitat, facilitant que els nous aprenentatges positius generats durant la psicoteràpia es consolidin.
D’aquesta manera, la ketamina, més que no pas un fàrmac aïllat, es converteix en una eina terapèutica capaç de prolongar els efectes clínics de la intervenció psicològica, superant la durada limitada de les infusions per si soles (Dakwar et al., 2014, 2017).
Agraïments
A la Clínica Synaptica treballem especialment amb el model de teràpia assistida amb ketamina en persones que no han trobat alleugeriment amb els tractaments convencionals. És una eina clínica poderosa que, quan s’integra amb avaluació psiquiàtrica rigorosa, acompanyament psicològic i seguiment ètic, pot transformar processos terapèutics profundament estancats.
Fins ara, hem estat testimonis de centenars de processos en què aquest model ha mostrat un gran potencial. Des de la Clínica Synaptica volem reconèixer els investigadors i pioners visionaris el treball i la dedicació dels quals ens han permès oferir avui aquest servei a les persones que més ho necessiten.
Referencias
Aleksandrova LR, Phillips AG (2021) Neuroplasticity as a convergent mechanism of ketamine and classical psychedelics. Trends in Pharmacological Sciences 42(11): 929–942.
Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. (2000) Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry 47(4): 351–354.
Carhart-Harris RL, Nutt DJ (2017) Serotonin and brain function: A tale of two receptors. Journal of Psychopharmacology 31(9): 1091–1120.
Corssen G, Domino EF (1966) Dissociative anesthesia: Further pharmacologic studies and first clinical experience with the phencyclidine derivative CI-581. Anesthesia and Analgesia 45(1): 29–40.
Dakwar E, Levin F, Foltin RW, et al. (2014) The effects of subanesthetic ketamine infusions on motivation to quit and cue-induced craving in cocaine-dependent research volunteers. Biological Psychiatry 76(1): 40–46.
Dakwar E, Hart C, Levin F, et al. (2017) Cocaine self-administration disrupted by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist ketamine: A randomized, crossover trial. Molecular Psychiatry 22(1): 76–81.
DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, et al. (2010a) Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 71(12): 1605–1611
Price RB, Kissel N, Baumeister A, et al. (2022) International pooled patient-level meta-analysis of ketamine infusion for depression: In search of clinical moderators. Molecular Psychiatry 27(12): 5096–5112.
Kolp E, Friedman HL, Krupitsky E, et al. (2014) Ketamine psychedelic psychotherapy: Focus on its pharmacology, phenomenology, and clinical applications. International Journal of Transpersonal Studies 33(2): 84–140
Krupitsky E, Grinenko A (1997) Ketamine psychedelic therapy (KPT): A review of the results of ten years of research. Journal of Psychoactive Drugs 29(2): 165–183.
Krupitsky E, Burakov A, Romanova T, et al. (2002) Ketamine psychotherapy for heroin addiction: Immediate effects and two-year follow-up. Journal of Substance Abuse Treatment 23(4): 273–283.
Lodge D, Anis NA, Burton NR (1982) Effects of optical isomers of ketamine on excitation of cat and rat spinal neurones by amino acids and acetylcholine. Neuroscience Letters 29(3): 281–286.
Sofia RD, Harakal JJ (1975) Evaluation of ketamine HCl for anti-depressant activity. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie 214(1): 68–74.
Sklar GS, Zukin SR, Reilly TA (1981) Adverse reactions to ketamine anaesthesia: Abolition by a psychological technique. Anaesthesia 36(2): 183–187.
Walsh Z, Mollaahmetoglu OM, Rootman J, et al. (2022) Ketamine for the treatment of mental health and substance use disorders: Comprehensive systematic review. BJPsych Open 8(1), e19.
Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, et al. (2006) A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry 63(8): 856–864.
Zarate CA Jr, Brutsche N, Laje G, et al. (2012) Relationship of ketamine’s plasma metabolites with response, diagnosis, and side effects in major depression. Biological Psychiatry 72(4): 331–338.
