Ketamina per a la Depressió Resistent al Tractament: Evidència del Món Real

La depressió resistent al tractament (DRT) representa un dels majors reptes en la psiquiatria clínica contemporània. S’estima que entre un 20 % i un 30 % dels pacients amb trastorn depressiu major (TDM) no responen adequadament als tractaments farmacològics convencionals¹. Aquesta resistència terapèutica s’associa amb un increment significatiu de la morbiditat, el deteriorament funcional i el risc de suïcidi, fet que subratlla la necessitat urgent de noves opcions terapèutiques eficaces i segures².

En aquest context, la ketamina ha emergit com un tractament innovador, capaç d’oferir respostes ràpides en pacients que no han obtingut beneficis dels enfocaments farmacològics i psicoterapèutics tradicionals³. La ketamina és un antagonista no competitiu del receptor NMDA, que actua principalment sobre el sistema glutamatèrgic⁴. El seu mecanisme d’acció facilita la formació de noves connexions sinàptiques i la restauració de circuits neuronals deteriorats per la depressió crònica⁵. Aquest efecte neurobiològic és clau en la seva capacitat per induir millores ràpides en els símptomes depressius, sovint observades en hores o pocs dies després de l’administració.

Tot i que els assaigs clínics controlats (ECA) han estat fonamentals per demostrar la seguretat i l’eficàcia de la ketamina, sovint es desenvolupen sota condicions altament controlades que no reflecteixen la pràctica clínica quotidiana. Per aquesta raó, l’evidència científica sobre el que ocorre en el món real resulta indispensable, ja que permet avaluar l’aplicabilitat del tractament, la tolerabilitat, la seguretat i els resultats clínics en contextos rutinaris, on els pacients presenten comorbiditats, polimedicació i altres variables que poden influir en la resposta terapèutica.

Aquest article ofereix una revisió de l’evidència científica sobre l’efectivitat de la ketamina en la depressió resistent al tractament, a partir de l’estudi més ampli realitzat fins ara en l’àmbit de la pràctica clínica real.

1. Revisió d’Estudis en el Món Real: Metodologia

Una anàlisi sistemàtica recent, titulada “Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis”⁶, va revisar 79 estudis observacionals i retrospectius publicats entre els anys 2010 i 2024, que abastaven un total de 2665 pacients amb depressió resistent al tractament. Cal recordar que, perquè un pacient sigui considerat resistent al tractament, ha d’haver rebut almenys dos tractaments antidepressius diferents seguint una pauta adequada, sense aconseguir una millora clínica significativa.

Els estudis inclosos en aquesta revisió van avaluar els símptomes depressius dels pacients mitjançant dues escales àmpliament reconegudes en la intervenció clínica: l’escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) i l’Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D).

Per determinar l’efectivitat de la teràpia assistida amb ketamina, es van emprar dos indicadors principals:

1. Taxa de resposta al tractament: definida com una reducció d’almenys el 50 % dels símptomes mesurats per ambdues escales.
2. Taxa de remissió de la depressió: definida per una puntuació mínima en ambdues escales (MADRS ≤10, HAM-D ≤7), que reflecteix un rang pràcticament normal de símptomes depressius en la població general.

2. Eficàcia de la ketamina

Els resultats de tots els estudis inclosos en la revisió mostren, de manera consistent, que la ketamina és efectiva per a la depressió resistent al tractament. La taxa estimada de resposta al tractament va ser del 45 % (±10 %), i la taxa de remissió de la depressió va ser del 30 % (±5,9 %). Aquestes dades confirmen la rellevància de la ketamina com a opció terapèutica per a gairebé un 75 % de les persones que no han trobat resposta amb altres fàrmacs.

A més d’aquest efecte antidepressiu robust, es va observar un efecte de reducció clínicament significatiu de la ideació suïcida, tot i que menys consistent⁷.

Un resultat rellevant és que només 2 estudis dels 79 inclosos en la revisió⁸⁹ reporten un empitjorament dels símptomes depressius, que oscil·la entre l’1,83 % i el 5,49 % dels pacients avaluats⁹. Això demostra que l’increment dels símptomes depressius es dona en casos excepcionals.

3. Variabilitat en la resposta

Tot i que la ketamina es pot considerar un tractament efectiu per a la depressió, el seu impacte terapèutic varia entre les persones. Les anàlisis d’aquest estudi mostren dos factors que podrien influir en aquesta variabilitat.

D’una banda, s’observa que l’edat mitjana influeix positivament en la millora simptomàtica, essent els pacients més grans els que responen lleugerament millor que els més joves.

D’altra banda, es constata que el grau de resistència a tractaments farmacològics previs influeix en la remissió dels símptomes després de la teràpia assistida amb ketamina, indicant que els pacients amb més resistència podrien requerir teràpies addicionals o combinades amb altres eines per aconseguir una remissió estable. Tanmateix, el grau de resistència a tractaments previs no sembla influir en la taxa de resposta al tractament.

4. Factors moderadors

Un altre aspecte clau que es desprèn d’aquesta investigació és que variables com la freqüència de les dosis, el nombre de dosis administrades i la durada del tractament no van afectar ni la taxa de resposta al tractament ni la remissió completa dels símptomes depressius. Això indica que l’efectivitat de la ketamina no es limita al curt termini, i que les infusions de manteniment a mitjà i llarg termini són igualment efectives que les primeres.
D’altra banda, l’ús habitual de benzodiazepines, liti o anticonvulsius no va afectar significativament la resposta al tractament amb ketamina. Només es va observar una disminució de l’efectivitat de la teràpia assistida amb ketamina quan s’administraven dosis elevades de benzodiazepines¹⁰.

Finalment, la ketamina resulta igualment efectiva en el tractament de la depressió unipolar i bipolar¹¹.

5. Implicacions clíniques i terapèutiques

Els resultats d’aquesta anàlisi tenen implicacions clíniques rellevants:

1. L’evidència en la pràctica clínica mostra que la teràpia assistida amb ketamina és un tractament segur i efectiu per a la depressió resistent al tractament.
2. L’efectivitat de la ketamina no decau significativament amb tractaments repetits, fet que la converteix en una opció viable a mitjà i llarg termini per a pacients amb depressió resistent al tractament.
3. La variabilitat en l’efectivitat del tractament depèn del nivell de resistència a altres tractaments farmacològics previs. La remissió completa és més difícil d’assolir en pacients més resistents, tot i que la resposta parcial continua essent rellevant.
4. L’empitjorament dels símptomes depressius és poc freqüent, i la ketamina manté un perfil segur fins i tot en els escenaris més complexos característics de la pràctica clínica del món real. Això reforça el seu paper com a opció terapèutica indispensable, especialment davant l’escassetat d’alternatives ben establertes per a la depressió resistent al tractament.
5. La presència de bipolaritat i l’ús de benzodiazepines o altres fàrmacs en dosis habituals no afecten significativament els resultats, tot i que dosis elevades de benzodiazepines poden disminuir l’eficàcia de la teràpia assistida amb ketamina.
6. Cal explorar tractaments combinats amb altres tècniques o estratègies de potenciació en pacients amb resposta mínima a la ketamina, tot i que es necessita més evidència científica sobre la seva potencial eficàcia.

En conclusió, la teràpia assistida amb ketamina representa un avenç terapèutic significatiu per a la depressió resistent al tractament, oferint beneficis clínics consistents i sostinguts, i posicionant-se com una eina clau per donar suport a aquesta població, especialment en aquells pacients en què els tractaments farmacològics tradicionals han fracassat.

A Clínica Synaptica, avaluem de manera sistemàtica el procés terapèutic dels nostres pacients mitjançant l’ús d’eines validades i realitzem un seguiment proper de la medicació concomitant al tractament amb ketamina. Així mateix, integrem les administracions de ketamina amb diferents models d’intervenció psicològica, tant en format individual com grupal, amb el propòsit de potenciar-ne els beneficis clínics i afavorir una recuperació més integral i sostinguda.

Referències:

1. Rush, A. J., Trivedi, M. H., Wisniewski, S. R., Nierenberg, A. A., Stewart, J. W., Warden, D., … & Fava, M. (2006). Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR* D report. American Journal of Psychiatry, 163(11), 1905-1917.
2. Bergfeld, I. O., Mantione, M., Figee, M., Schuurman, P. R., Lok, A., & Denys, D. (2018). Treatment-resistant depression and suicidality. Journal of affective disorders, 235, 362-367.
3. Krystal JH, Abdallah CG, Sanacora G, Charney DS, Duman RS. Ketamine: a paradigm shift for depression research and treatment. Neuron. 2019;101(5):774–778.
4. Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., & APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. American Journal of Psychiatry, 172(10), 950-966.
5. de Vos CMH, Mason NL, Kuypers KPC. Psychedelics and Neuroplasticity: A Systematic Review Unraveling the Biological Underpinnings of Psychedelics. Front Psychiatry. 2021 Sep 10;12:724606. doi: 10.3389/fpsyt.2021.724606. PMID: 34566723; PMCID: PMC8461007.
6. Alnefeesi Y, Chen-Li D, Krane E, Jawad MY, Rodrigues NB, Ceban F, Di Vincenzo JD, Meshkat S, Ho RCM, Gill H, Teopiz KM, Cao B, Lee Y, McIntyre RS, Rosenblat JD. Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis. J Psychiatr Res. 2022 Jul;151:693-709. doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.04.037. Epub 2022 May 25. PMID: 35688035.
7. McIntyre, R.S., Rodrigues, N.B., Lee, Y., Lipsitz, O., Subramaniapillai, M., Gill, H.,Nasri, F., Majeed, A., Lui, L.M.W., Senyk, O., Phan, L., Carvalho, I.P., Siegel, A.,Mansur, R.B., Brietzke, E., Kratiuk, K., Arekapudi, A.K., Abrishami, A., Chau, E.H.,Rosenblat, J.D., 2020. The effectiveness of repeated intravenous ketamine on 708Y. Alnefeesi et al. depressive symptoms, suicidal ideation and functional disability in adults with major depressive disorder and bipolar disorder: results from the Canadian Rapid Treatment Center of Excellence. J. Affect. Disord. 274, 903–910. https://doi.org/10.1016/jjad.2020.05.088
8. Zhuo, C., Ji, F., Tian, H., Wang, L., Jia, F., Jiang, D., Chen, C., Zhou, C., Lin, X., Zhu, J.,2020b. Transient effects of multi-infusion ketamine augmentation on treatment-resistant depressive symptoms in patients with treatment-resistant bipolardepression—an open-label three-week pilot study. Brain. Behave. 10, e01674. https://doi.org/10.1002/brb3.1674
9. Di Vincenzo, J.D., Lipsitz, O., Rodrigues, N.B., Jones, B.D.M., Gill, H., Lee, Y., Lui, L.M. W., Teopiz, K.M., Ho, R., Lin, K., Nasri, F., McIntyre, R.S., Rosenblat, J.D., 2022. Frequency analysis of symptomatic worsening following ketamine infusions for treatment resistant depression in a real-world sample: results from the canadian rapid treatment center of excellence. Psychiatr. Res. 307, 114321. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2021.114321.
10. Andrashko, V., Novak, T., Brunovsky, M., Klirova, M., Sos, P., Horacek, J., 2020. The antidepressant effect of ketamine is dampened by concomitant benzodiazepine medication. Front. Psychiatr. 11, 844. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00844.
11. Ng, J., Rosenblat, J.D., Lui, L.M.W., Teopiz, K.M., Lee, Y., Lipsitz, O., Mansur, R.B., Rodrigues, N.B., Nasri, F., Gill, H., Cha, D.S., Subramaniapillai, M., Ho, R.C., Cao, B.,McIntyre, R.S., 2021. Efficacy of ketamine and esketamine on functional outcomes in treatment-resistant depression: a systematic review. J. Affect. Disord. 293, 285–294. https://doi.org/10.1016/j.jad.2021.06.032.