La depressió pot presentar-se de moltes maneres, des d’episodis lleus fins al trastorn depressiu major (TDM), la forma més greu i incapacitant. Dins d’aquest grup, la depressió resistent al tractament és especialment difícil de tractar, ja que els antidepressius tradicionals, com els ISRS, sovint no funcionen. Això ha impulsat la recerca de tractaments alternatius ràpids i efectius, com l’administració de ketamina i altres psicodèlics.
Què passa al cervell amb la depressió?
El cervell està format per neurones, que són les cèl·lules especialitzades en la transmissió d’informació. Al seu torn, aquestes neurones es comuniquen a través de les espines dendrítiques, petites protuberàncies de la neurona que tenen la funció de rebre els senyals d’altres neurones mitjançant les connexions sinàptiques.
L’ansietat i l’estrès crònic provoquen l’atròfia i retracció de les espines dendrítiques¹², considerant-se un factor de risc per a la depressió en individus vulnerables³. A més, l’evidència científica indica que la depressió està associada amb dèficits en la transmissió d’informació a causa de la pèrdua d’espines dendrítiques⁴. Aquesta desconnexió neuronal afecta especialment les àrees següents ⁵⁶⁷:
- Hipocamp: té un paper clau en la memòria i l’aprenentatge.
- Còrtex prefrontal infragenual: estretament relacionat amb la regulació emocional.
- Còrtex cingulat anterior: crucial per a l’atenció i la presa de decisions, també participa en la regulació emocional.
- Còrtex orbito frontal: implicat en l’avaluació de recompenses i en la presa de decisions.
- Amígdala: estretament relacionada amb el processament d’emocions com la por, l’ansietat i les respostes d’estrès.
- Ínsula: la seva funció principal és integrar les sensacions corporals i les emocions.
Per això, la depressió es descriu com un trastorn de la flexibilitat cognitiva, generant rumiació i biaixos negatius rígids que dificulten noves formes d’aprenentatge i d’adaptació en la relació amb un mateix, amb els altres i amb l’entorn⁸⁹.
Neuroplasticitat: un cervell flexible
Durant gran part del segle XX, es pensava que el cervell adult era estàtic i immutable, amb connexions sinàptiques fixes després de la infància i l’adolescència. Això limitava la capacitat d’aprendre, adaptar-se o recuperar-se de lesions a l’edat adulta.
Tanmateix, el neurocientífic canadenc Donald Hebb (1949) va proposar que “les neurones que s’activen juntes, es connecten juntes”, suggerint que l’experiència podia modificar les connexions entre neurones¹⁰. Estudis posteriors en animals i humans van demostrar que l’aprenentatge, l’estimulació ambiental i la rehabilitació podien augmentar el nombre de sinapsis i espines dendrítiques en cervells adults¹⁰. Avui dia, a aquesta capacitat del cervell se l’anomena neuroplasticitat, definida com l’habilitat de reorganitzar i modificar les seves connexions neuronals al llarg de la vida.
Les espines dendrítiques són un component clau d’aquest procés, ja que la seva mida i forma determinen la força i l’estabilitat de la comunicació entre neurones. Algunes espines són efímeres i desapareixen en pocs dies, mentre que d’altres persisteixen durant mesos, consolidant circuits neuronals duradors⁴.
Quan es forma una nova espina dendrítica, pot sorgir de dues maneres: activant una àrea prèviament “silenciosa” o bé creant-se de zero. La primera permet recuperar informació prèvia que resultava inaccessible, mentre que la segona estableix noves xarxes neuronals, augmentant la flexibilitat i l’aprenentatge¹¹.
Com actuen la ketamina i els psicodèlics al cervell?
Estudis en animals han mostrat que certes substàncies psicodèliques, entre les quals s’inclou la ketamina, poden induir plasticitat sinàptica, observant-se canvis en la densitat i la mida de les espines dendrítiques¹¹.
En el cas específic de la ketamina, es coneix que la formació d’espines dendrítiques augmenta significativament a les 12 hores després de la injecció, prolongant-se fins 72 hores després d’una sola dosi¹². D’aquesta manera, un protocol de teràpia assistida amb ketamina —consistent en 2 o 3 administracions per setmana durant quatre setmanes— promou un augment significatiu de dendrites de manera sostinguda durant un mes de tractament. Aquest protocol ha mostrat una resposta antidepressiva significativa i una remissió completa dels símptomes en un 19,2% dels pacients amb depressió resistent al tractament¹³¹⁴.
Pel que fa a l’ansietat i l’estrès crònic, també s’ha observat un augment en la taxa de formació d’espines quan s’ha administrat ketamina a ratolins sotmesos a estrès repetit per restricció. No obstant això, si la ketamina s’aplica de manera profilàctica abans de l’estímul estressor, els ratolins tractats amb ketamina estan protegits contra l’eliminació d’espines induïda per l’estrès, actuant com una mena de vacuna¹.
A més de reactivar les espines dendrítiques “silenciades”, la ketamina pot estimular la formació d’espines noves, cosa que permet que les neurones estableixin connexions amb noves cèl·lules¹¹. Això implica un augment de la flexibilitat cerebral i una millora de la capacitat del cervell per reorganitzar els seus circuits, facilitant l’aprenentatge de noves formes de relacionar-se amb un mateix, amb els altres i amb l’entorn, que abans no s’havien experimentat.
Aquest període de neuroplasticitat induït per la ketamina i altres psicodèlics s’ha vinculat amb els períodes crítics d’aprenentatge¹⁴, que són finestres temporals en què és més fàcil adquirir habilitats o adaptar-se a situacions complexes. Aquests períodes crítics d’aprenentatge s’entenen fàcilment quan observem com un infant aprèn sense esforç una llengua nova en comparació amb un adult.
Per això, és fonamental que les persones que reben teràpia assistida amb ketamina per a la depressió incorporin dinàmiques, estratègies i hàbits saludables que facilitin portar a terme un canvi positiu en la seva vida quotidiana durant el procés de tractament. D’aquesta manera, durant aquest període de plasticitat neuronal s’establiran les connexions necessàries per consolidar els canvis desitjats a llarg termini.
Referències
1. Ng, L. H. L., Huang, Y., Han, M., Iyaswamy, A., Wang, X., Liu, J., … & Song, J. (2018). Ketamine and selective activation of parvalbumin interneurons inhibit stress-induced dendritic spine elimination. Translational Psychiatry, 8(1), 272.
2. Holtmaat, A. J., Trachtenberg, J. T., Wilbrecht, L., Shepherd, G. M., Zhang, X., Knott, G. W., & Svoboda, K. (2005). Transient and persistent dendritic spines in the neocortex in vivo. Neuron, 45(2), 279–291. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.01.003
3. Lupien, S. J., McEwen, B. S., Gunnar, M. R., & Heim, C. (2009). Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nature Reviews Neuroscience, 10(6), 434–445. https://doi.org/10.1038/nrn2639
4. Thompson, S. M., Kallarackal, A. J., Kvarta, M. D., Van Dyke, A. M., LeGates, T. A., & Cai, X. (2015). An excitatory synapse hypothesis of depression. Trends in Neurosciences, 38(5), 279–294. https://doi.org/10.1016/j.tins.2015.03.003
5. Sheline, Y. I., Wang, P. W., Gado, M. H., Csernansky, J. G., & Vannier, M. W. (1996). Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proceedings of the National Academy of Sciences, 93(9), 3908–3913. https://doi.org/10.1073/pnas.93.9.3908
6. Drevets, W. C., Price, J. L., Simpson, J. R., Todd, R. D., Reich, T., Vannier, M., & Raichle, M. E. (1997). Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature, 386(6627), 824–827. https://doi.org/10.1038/386824a0
7. Goodkind, M., Eickhoff, S. B., Oathes, D. J., Jiang, Y., Chang, A., Jones-Hagata, L. B., … & Etkin, A. (2015). Identification of a common neurobiological substrate for mental illness. JAMA Psychiatry, 72(4), 305–315. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.2206
8. Joormann, J. (2010). Cognitive inhibition and emotion regulation in depression. Current Directions in Psychological Science, 19(3), 161–166. https://doi.org/10.1177/0963721410370293
9. Beck, A. T., & Bredemeier, K. (2016). A unified model of depression: Integrating clinical, cognitive, biological, and evolutionary perspectives. Clinical Psychological Science, 4(4), 596–619. https://doi.org/10.1177/2167702616628523
10. Cooper, S. J. (2005). Donald O. Hebb’s synapse and learning rule: A history and commentary. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 28(8), 851–874. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2004.09.009
11. Liao, C., Dua, A. N., Wojtasiewicz, C., Liston, C., & Kwan, A. C. (2025). Structural neural plasticity evoked by rapid-acting antidepressant interventions. Nature Reviews Neuroscience, 26(2), 101–114. https://doi.org/10.1038/s41583-024-00945-2
12. Lüscher, C., & Malenka, R. C. (2011). Drug-evoked synaptic plasticity in addiction: From molecular changes to circuit remodeling. Neuron, 69(4), 650–663. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.01.017
13. Moda-Sava, R. N., Murdock, M. H., Parekh, P. K., Fetcho, R. N., Huang, B. S., Huynh, T. N., … & Liston, C. (2019). Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science, 364(6436), eaat8078. https://doi.org/10.1126/science.aat8078
14. Loo, C., Glozier, N., Barton, D., Baune, B. T., Mills, N. T., Fitzgerald, P., Glue, P., Sarma, S., Galvez-Ortiz, V., Hadzi-Pavlovic, D., Alonzo, A., Dong, V., Martin, D., Nikolin, S., Mitchell, P. B., Berk, M., Carter, G., Hackett, M., Leyden, J., … Rodgers, A. (2023). Efficacy and safety of a 4-week course of repeated subcutaneous ketamine injections for treatment-resistant depression (KADS study): Randomised double-blind active-controlled trial. The British Journal of Psychiatry, 223(6), 533–541. https://doi.org/10.1192/bjp.2023.79
15. Singh, J. B., Fedgchin, M., Daly, E. J., De Boer, P., Cooper, K., Lim, P., … & Van Nueten, L. (2016). A double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-frequency study of intravenous ketamine in patients with treatment-resistant depression. American Journal of Psychiatry, 173(8), 816–826. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.16010037
14. Nardou, R., Sawyer, E., Song, Y. J., Wilkinson, M., Padovan-Hernandez, Y., De Deus, J. L., … & Dölen, G. (2023). Psychedelics reopen the social reward learning critical period. Nature, 618(7966), 790–798. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06171-3
