Ketamina para la Depresión Resistente al Tratamiento: Evidencia del Mundo Real

La depresión resistente al tratamiento (DRT) representa uno de los mayores desafíos en psiquiatría clínica contemporánea. Se estima que entre un 20 % y un 30 % de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) no responden adecuadamente a los tratamientos farmacológicos convencionales¹. Esta resistencia terapéutica se asocia con un incremento significativo en la morbilidad, el deterioro funcional y el riesgo de suicidio, lo que subraya la necesidad urgente de nuevas opciones terapéuticas eficaces y seguras².

En este contexto, la ketamina ha emergido como un tratamiento innovador, capaz de ofrecer respuestas rápidas en pacientes que no han obtenido beneficios de los enfoques farmacológicos y psicoterapéuticos tradicionales³. La ketamina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, que actúa principalmente sobre el sistema glutamatérgico⁴. Su mecanismo de acción facilita la formación de nuevas conexiones sinápticas y la restauración de circuitos neuronales deteriorados por la depresión crónica⁵. Este efecto neurobiológico es clave en la capacidad para inducir mejoras rápidas en los síntomas depresivos, a menudo observadas en horas o pocos días tras la administración.

Si bien los ensayos clínicos controlados (ECA) han sido fundamentales para demostrar la seguridad y eficacia de la ketamina, a menudo se desarrollan bajo condiciones altamente controladas que no reflejan la práctica clínica cotidiana. Por esta razón, la evidencia científica sobre lo que ocurre en el mundo real resulta indispensable, ya que permite evaluar la aplicabilidad del tratamiento, la tolerabilidad, la seguridad y los resultados clínicos en contextos rutinarios, donde los pacientes presentan comorbilidades, polimedicación y otras variables que puedan influir en la respuesta terapéutica.

Este artículo ofrece una revisión de la evidencia científica sobre la efectividad de la ketamina en la depresión resistente al tratamiento, a partir del estudio más amplio realizado hasta la fecha en el ámbito de la práctica clínica real.

1. Revisión de Estudios en el Mundo Real: Metodología

Un reciente análisis sistemático, titulado “Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis”⁶, revisó 79 estudios observacionales y retrospectivos publicados entre el año 2010 y 2024, abarcando un total de 2665 pacientes con depresión resistente al tratamiento. Cabe recordar, que para que un paciente sea considerado resistente al tratamiento, debe haber recibido al menos dos tratamientos antidepresivos distintos siguiendo una pauta adecuada, sin lograr una mejoría clínica significativa. 

Los estudios que se incluyen en la presente revisión evaluaron los síntomas depresivos de sus pacientes mediante dos escalas ampliamente reconocidas en la intervención clínica: el Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y el Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D).

Para determinar la efectividad de la terapia asistida con ketamina, se emplearon dos indicadores principales:

1. Tasa de respuesta al tratamiento: definida como una reducción de, al menos, el 50 % en los síntomas medidos por ambas escalas.
2. Tasa de remisión de la depresión: definida por una puntuación mínima en ambas escalas (MADRS ≤10, HAM-D ≤7), que refleja un rango prácticamente normal de síntomas depresivos en la población general.

2. Eficacia de la ketamina

Los resultados de todos los estudios incluidos en la revisión muestran, de manera consistente, que la ketamina es efectiva para la depresión resistente al tratamiento. La tasa estimada de respuesta al tratamiento fue del 45 % (±10 %), y la tasa de remisión de la depresión fue del 30 % (±5,9 %). Estos datos confirman la relevancia de la ketamina como opción terapéutica para casi un 75% de las personas que no han encontrado respuesta con otros fármacos.

Además de este efecto antidepresivo robusto, se observó un efecto en la reducción de la ideación suicida clínicamente significativo, aunque menos consistente⁷.

Un hallazgo relevante, es que sólo 2 estudios de los 79 incluidos en la revisión^8,9 reportan un empeoramiento de los síntomas de depresión, que oscila entre el 1,83 % y el 5,49 % de los pacientes evaluados⁹. Esto demuestra que el incremento de los síntomas depresivos se da en casos excepcionales.

3. Variabilidad en la respuesta

Si bien, la ketamina se puede considerar un tratamiento efectivo para la depresión, su impacto terapéutico varía entre las personas. Los análisis de este estudio muestran 2 factores que podrían influir en esa variabilidad. 

Por un lado, se observa que la edad promedio influye positivamente en la mejoría sintomatológica, siendo los pacientes más mayores los que responden ligeramente mejor que los más jóvenes. 

Por otro lado, se observa que el grado de resistencia a tratamientos farmacológicos previos influye en la remisión de los síntomas tras la terapia asistida con ketamina, indicando que los pacientes con mayor resistencia podrían requerir terapias adicionales o combinadas con otras herramientas para lograr una remisión estable. Sin embargo, el grado de resistencia a tratamientos farmacológicos previos no parece influir en la tasa de respuesta al tratamiento.

4. Factores moderadores

Otro aspecto clave que se deriva de la presente investigación es que variables como la frecuencia de dosis, el número de dosis administradas y la duración del tratamiento, no afectó ni a la tasa de respuesta al tratamiento, ni a la remisión completa de los síntomas depresivos. Esto indica que la efectividad de la ketamina no se limita al corto plazo, y que las infusiones de mantenimiento a medio y largo plazo son igual de efectivas que las primeras.

Por otro lado, el uso habitual de benzodiacepinas, litio, o anticonvulsivos no afectó significativamente en la respuesta al tratamiento con ketamina. Sólamente se observó una disminución de la efectividad de la terapia asistida con ketamina cuando se administran dosis elevadas de benzodiacepinas¹⁰.

Por último, la ketamina resulta igualmente efectiva en el tratamiento de la depresión unipolar y bipolar¹¹.

5. Implicaciones clínicas y terapéuticas

Los resultados de este análisis tienen implicaciones clínicas relevantes:

1. La evidencia en la práctica clínica muestra que la terapia asistida con ketamina es un tratamiento seguro y efectivo para la depresión resistente al tratamiento.
2. La efectividad de la ketamina no decae significativamente con tratamientos repetidos, lo que la convierte en una opción viable a medio y largo plazo para pacientes con depresión resistente al tratamiento.
3. La variabilidad en la efectividad del tratamiento varía según el nivel de resistencia a otros tratamientos farmacológicos previos. La remisión completa es más difícil de lograr en los pacientes más resistentes, aunque la respuesta parcial sigue siendo relevante.
4. El empeoramiento de los síntomas depresivos es poco frecuente, y la ketamina mantiene un perfil seguro incluso en los escenarios más complejos característicos de la práctica clínica del mundo real. Esto refuerza su papel como opción terapéutica indispensable, especialmente dada la escasez de alternativas bien establecidas para la depresión resistente al tratamiento.
5. La presencia de bipolaridad y el uso de benzodiacepinas, u otros fármacos, en dosis habituales no afectan significativamente los resultados, aunque dosis elevadas de benzodiacepinas pueden disminuir la eficacia de la terapia asistida con ketamina.
6. Existe la necesidad de explorar tratamientos combinados con otras técnicas o estrategias de potenciación en pacientes con mínima respuesta a la ketamina, aunque se requiere mayor evidencia científica sobre su potencial eficacia.

En conclusión, la terapia asistida con ketamina representa un avance terapéutico significativo para la depresión resistente al tratamiento, ofreciendo beneficios clínicos consistentes y sostenidos, y posicionándose como una herramienta clave para sostener a esta población, especialmente en aquellos pacientes en los que los tratamientos farmacológicos tradicionales han fallado.

En Clínica Synaptica, evaluamos de manera sistemática el proceso terapéutico de nuestros pacientes mediante el uso de herramientas validadas y realizamos un seguimiento cercano de la medicación concomitante al tratamiento con ketamina. Asimismo, integramos las administraciones de ketamina con distintos modelos de intervención psicológica, tanto en formato individual como grupal, con el propósito de potenciar sus beneficios clínicos y favorecer una recuperación más integral y sostenida

Referencias:

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2. Bergfeld, I. O., Mantione, M., Figee, M., Schuurman, P. R., Lok, A., & Denys, D. (2018). Treatment-resistant depression and suicidality. Journal of affective disorders, 235, 362-367.
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10. Andrashko, V., Novak, T., Brunovsky, M., Klirova, M., Sos, P., Horacek, J., 2020. The antidepressant effect of ketamine is dampened by concomitant benzodiazepine medication. Front. Psychiatr. 11, 844. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00844.
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