En la Clínica Synaptica creemos que comprender la historia de las herramientas terapéuticas es tan importante como conocer su mecanismo de acción. La historia de la ketamina se ha desarrollado a lo largo de más de 60 años gracias a una combinación de serendipia, redescubrimiento de investigaciones tempranas y la creciente necesidad clínica de tratamientos innovadores. En este post, ofrecemos un breve recorrido de su evolución.
La ketamina como anestésico en contextos militarizados
La ketamina fue probada por primera vez en humanos hace más de 60 años como un anestésico alternativo a la fenciclidina (PCP) (Corssen & Domino, 1966). Pronto se incorporó a la medicina militar durante la Guerra de Vietnam debido a su potente efecto analgésico, su rápido inicio de acción y su amplio margen de seguridad frente a la depresión respiratoria. Estas características farmacológicas la hacían especialmente valiosa en situaciones de combate, donde podía ser administrada incluso por personal no médico en condiciones extremas de trauma. Desde 1985, la ketamina forma parte de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (WHO, 2023).
La ketamina como herramienta terapéutica en salud mental
Nos gusta recordar que muchos de los avances más transformadores en salud mental no nacieron en grandes laboratorios, sino en la intuición clínica de profesionales que se atrevieron a mirar más allá de los usos establecidos.
Así ocurrió en los años 70 con el psiquiatra mexicano Salvador Roquet, quien comenzó a utilizar ketamina en sesiones de “psicosíntesis” con un objetivo muy distinto al anestésico: facilitar procesos emocionales profundos, promover el crecimiento personal y aumentar la autoconciencia (Kolp et al., 2014; Walsh et al., 2022). En una época en la que estas ideas resultaban casi heréticas, Roquet observaba mejoras clínicas sorprendentes en pacientes con neurosis, psicosis y trastornos de personalidad, llegando a reportar tasas de éxito cercanas al 85%. Hoy, esta perspectiva se integra bajo el enfoque de la neurociencia y la psicoterapia, permitiéndonos seguir explorando el potencial terapéutico de la terapia asistida con psicodélicos.
Una década más tarde, en la entonces Unión Soviética, el psiquiatra Evgeny Krupitsky comenzó a desarrollar uno de los primeros modelos estructurados de uso terapéutico de la ketamina en el tratamiento de la dependencia al alcohol. Los resultados fueron tan llamativos como inesperados: un 66% de abstinencia al año frente a solo un 24% en el grupo control (Krupitsky & Grinenko, 1997; Krupitsky et al., 2002). Sin embargo, su trabajo quedó abruptamente interrumpido en 2002 cuando, tras el colapso del bloque soviético, la ketamina fue retirada del uso médico, quedando silenciada su investigación durante años.
Mientras tanto, en otro escenario aparentemente alejado de la psicoterapia, los quirófanos también empezaban a contar otra historia. Investigaciones realizadas por anestesiólogos como Garry S. Sklar (Sklar et al., 1981) y por el psiquiatra danés Karl Hansen demostraron algo que hoy consideramos fundamental: la experiencia con ketamina no dependía únicamente de la dosis, sino también del contexto y de la intención con la que se administraba. La música, el acompañamiento terapéutico, la preparación psicológica para la experiencia… todo aquello que hoy conocemos como set y setting comenzaba a perfilarse como un factor decisivo en los resultados terapéuticos. Estas condiciones facilitaban experiencias de alto valor psicológico y potencial clínico a dosis subanestésicas.
La clave neurobiológica: los receptores NMDA
Sin embargo, el gran avance neurobiológico se produjo en los años 80, cuando se descubrió que la ketamina actúa como antagonista de los receptores NMDA de glutamato (Lodge et al., 1982). Estos receptores desempeñan un papel clave en la plasticidad sináptica, la memoria y la regulación emocional, lo que ayuda a explicar los efectos psicofarmacológicos únicos de la ketamina. Este descubrimiento neurobiológico permitió explicar por qué la ketamina promueve sus efectos terapéuticos en salud mental, por qué no se comporta como un antidepresivo clásico y por qué sus efectos aparecen de manera tan rápida.
La ketamina como herramienta para la depresión resistente
Ya en 1975, estudios preclínicos en animales apuntaron que la ketamina podría tener propiedades antidepresivas en ratas (Sofia & Harakal, 1975). Sin embargo, no fue hasta décadas después cuando este hallazgo comenzó a trasladarse al ámbito clínico humano, impulsado por el interés de un grupo de Yale en comprender la función de los receptores de glutamato.
En un primer ensayo controlado, Berman et al. (2000) estudiaron a 14 pacientes con depresión mayor, asignándolos aleatoriamente a recibir una dosis única de ketamina (0,5 mg/kg IV) o placebo. Sorprendentemente, al tercer día, aquellos tratados con ketamina mostraron reducciones significativas en los síntomas depresivos, marcando un antes y un después en la investigación sobre antidepresivos de acción rápida.
Los estudios posteriores confirmaron la rapidez y robustez de su efecto antidepresivo: mejoras clínicas significativas observables en apenas 2 horas (Zarate et al., 2006). Además, la ketamina demostró reducir la ideación suicida en pacientes con depresión resistente que no respondían a otros tratamientos y mejorar los síntomas depresivos en personas con trastorno bipolar (DiazGranados et al., 2010a; 2010b; Zarate et al., 2012).
Desde entonces, la ketamina ha sido evaluada en más de 25 estudios centrados en depresión mayor y depresión resistente al tratamiento, mostrando resultados consistentes, especialmente en aquellos pacientes que habían experimentado múltiples tratamientos previos fallidos (Price et al., 2022). Esta línea de investigación abrió una nueva puerta: la posibilidad de un tratamiento rápido, eficaz y diferente a los antidepresivos tradicionales, transformando la manera en que abordamos la depresión en la práctica clínica.
La psicoterapia asistida con ketamina
Apenas han pasado cinco años desde que la ketamina comenzó a integrarse dentro del modelo de terapia asistida con psicodélicos, mostrando éxito tanto en el tratamiento de adicciones como de depresión (Walsh et al., 2022). La ketamina induce un estado entrópico que interrumpe los patrones de rumiación característicos de la depresión (Carhart-Harris & Nutt, 2017). Además, tanto la ketamina (Kopelman et al., 2023) como los psicodélicos serotoninérgicos (Aleksandrova & Phillips, 2021) promueven neuroplasticidad, facilitando que los nuevos aprendizajes positivos generados durante la psicoterapia se consoliden.
De este modo, la ketamina, más que un fármaco aislado, se convierte en una herramienta terapéutica capaz de prolongar los efectos clínicos de la intervención psicológica, superando la duración limitada de las infusiones por si solas (Dakwar et al., 2014, 2017).
Agradecimientos
En la Clínica Synaptica trabajamos especialmente con el modelo de terapia asistida con ketamina en personas que no han encontrado alivio con los tratamientos convencionales. Se trata de una herramienta clínica poderosa que, cuando se integra con evaluación psiquiátrica rigurosa, acompañamiento psicológico y seguimiento ético, puede transformar procesos terapéuticos profundamente estancados.
Hasta la fecha, hemos sido testigos de cientos de procesos en los que este modelo ha mostrado un gran potencial. Desde la Clínica Synaptica queremos reconocer a los investigadores y pioneros visionarios cuyo trabajo y dedicación nos han permitido ofrecer hoy este servicio a las personas que más lo necesitan.
Referencias
Aleksandrova LR, Phillips AG (2021) Neuroplasticity as a convergent mechanism of ketamine and classical psychedelics. Trends in Pharmacological Sciences 42(11): 929–942.
Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. (2000) Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry 47(4): 351–354.
Carhart-Harris RL, Nutt DJ (2017) Serotonin and brain function: A tale of two receptors. Journal of Psychopharmacology 31(9): 1091–1120.
Corssen G, Domino EF (1966) Dissociative anesthesia: Further pharmacologic studies and first clinical experience with the phencyclidine derivative CI-581. Anesthesia and Analgesia 45(1): 29–40.
Dakwar E, Levin F, Foltin RW, et al. (2014) The effects of subanesthetic ketamine infusions on motivation to quit and cue-induced craving in cocaine-dependent research volunteers. Biological Psychiatry 76(1): 40–46.
Dakwar E, Hart C, Levin F, et al. (2017) Cocaine self-administration disrupted by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist ketamine: A randomized, crossover trial. Molecular Psychiatry 22(1): 76–81.
DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, et al. (2010a) Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 71(12): 1605–1611
Price RB, Kissel N, Baumeister A, et al. (2022) International pooled patient-level meta-analysis of ketamine infusion for depression: In search of clinical moderators. Molecular Psychiatry 27(12): 5096–5112.
Kolp E, Friedman HL, Krupitsky E, et al. (2014) Ketamine psychedelic psychotherapy: Focus on its pharmacology, phenomenology, and clinical applications. International Journal of Transpersonal Studies 33(2): 84–140
Krupitsky E, Grinenko A (1997) Ketamine psychedelic therapy (KPT): A review of the results of ten years of research. Journal of Psychoactive Drugs 29(2): 165–183.
Krupitsky E, Burakov A, Romanova T, et al. (2002) Ketamine psychotherapy for heroin addiction: Immediate effects and two-year follow-up. Journal of Substance Abuse Treatment 23(4): 273–283.
Lodge D, Anis NA, Burton NR (1982) Effects of optical isomers of ketamine on excitation of cat and rat spinal neurones by amino acids and acetylcholine. Neuroscience Letters 29(3): 281–286.
Sofia RD, Harakal JJ (1975) Evaluation of ketamine HCl for anti-depressant activity. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie 214(1): 68–74.
Sklar GS, Zukin SR, Reilly TA (1981) Adverse reactions to ketamine anaesthesia: Abolition by a psychological technique. Anaesthesia 36(2): 183–187.
Walsh Z, Mollaahmetoglu OM, Rootman J, et al. (2022) Ketamine for the treatment of mental health and substance use disorders: Comprehensive systematic review. BJPsych Open 8(1), e19.
Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, et al. (2006) A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry 63(8): 856–864.
Zarate CA Jr, Brutsche N, Laje G, et al. (2012) Relationship of ketamine’s plasma metabolites with response, diagnosis, and side effects in major depression. Biological Psychiatry 72(4): 331–338.
