La ketamina va ser sintetitzada el 1962 per Calvin Stevens, al laboratori de la farmacèutica Parke Davis. És un anàleg del compost fenciclidina (o PCP per les sigles en anglès). El que buscaven era crear un fàrmac amb propietats anestèsiques similars a la PCP, però efecte amb un temps menor. Es va trobar que la ketamina tenia un efecte anestèsic fort a més de produir un estat alterat de consciència amb sentiments d’incorporeïtat i percepcions alterades de l’ambient. Se’l va denominar com a anestèsic dissociatiu, en part, per evitar les (suposades) connotacions negatives del terme ‘psicodèlic’ que ja havíen aleshores. La ketamina vafou aprovada ús humà per la FDA el 1970, i es va emprar extensivament durant la guerra del Vietnam atesa la seva ràpida actuació, la seva habilitat per mantenir la pressió arterial elevada en situacions de trauma i els seus efectes mínims en la respiració – per aquesta darrera propietat, avui en dia, encara és àmpliament usada en situacions en què el maneig de la via respiratòria és complicat.
La ketamina està composta per dos isòmers, la S(+) i la R(-) ketamina. Són similars, encara que amb algunes diferències úniques en els seus mecanismes d’acció. Tots dos són antagonistes dels receptors NMDA, però la S-ketamina bloqueja aquests receptors més. Aquest isòmer es fa servir més com a anestèsic, mentre que la R-ketamina sembla mostrar millors resultats en el tractament de la depressió, amb menys efectes secundaris. La ketamina té una vida mitjana entre 2 i 4 hores en humans. Als anys següents a la seva creació, la ketamina va ser feta servir en diversos estudis i casos clínics que tractaven amb pacients amb depressió, trastorn obsessiucompulsiu i addiccions, entre d’altres. Es van trobar efectes positius d’actuació ràpida, indicant el possible ús en l’àmbit de la salut mental. L’any 2000 es van publicar els resultats del primer estudi controlat aleatoritzat per Berman i col·legues, aportant evidència cap a l’ús d’aquest fàrmac per a la depressió resistent.
La ketamina és un compost amb vies d’actuació altament complexes. Com a antagonista de múltiples receptors al cervell, es postula que la ketamina causa un alentiment positiu de certes connexions funcionals, promou la sinaptogènesi, modula l’activitat del glutamat i incrementa la neuroplasticitat.[ÒPF1]
Es creu que el seu principal efecte en el tractament de la depressió és a través del seu rol com a antagonista dels receptors NMDA. Un antagonista impedeix activar un receptor. Tot i això, la ketamina és un antagonista no-competitiu. En dosis baixes, com les utilitzades en depressió, no bloqueja tots els receptors – això és important, ja que estudis previs amb animals semblen indicar que els efectes antidepressius no són tan forts en dosis altes anestèsiques.
El bloqueig d’aquests receptors causa un augment en el nivell del glutamat extracel·lular. Aquest increment està associat als efectes dissociatius de la ketamina. El glutamat també promou el creixement neuronal, facilitant així la neuroplasticitat i enfortint connexions neuronals. Hi ha dues víes a través de les quals la ketamina podria causar aquest augment, i probablement passin les dues. D’una banda, a les interneurones Gabaèrgiques causa una reducció del control inhibitori a les neurones piramidals, provocant un augment del glutamat extracel·lular. D’altra banda, pot bloquejar directament el receptor de glutamat, impedint que aquest neurotransmissor sigui transportat.
No obstant això, altres medicaments que també actuen com antagonistes dels receptors NMDA no tenen aquests mateixos efectes antidepressius. Així doncs, es creu que les altres vies d’acció, algunes de les quals encara no es coneixen bé, també tenen un impacte significatiu en el seu funcionament. La ketamina també actua en els receptors següents:
- Receptors muscarínics; sensibles a l’acció de l’acetilcolina (Ach) i molt lligats a processos de memòria i aprenentatge.
- Receptors opioides; hi ha diversos tipus. En part lligats als efectes psicotomimètics com l’eufòria i la sedació.
- Receptors adrenèrgics; sensibles a les catecolamines, estan lligats a la resposta simpaticomimètica, com la reacció de lluita o fugida.
- Receptors 5HT2A (receptors de serotonina)
Addicionalment, s’ha trobat que la ketamina promou la transcripció de BDNF (brain derived neurotrophic factor) – un gran potenciador de la plasticitat cerebral. Un estudi publicat el 2014 va mostrar una forta correlació entre l’augment del BDNF i la disminució de la simptomatologia depressiva. Curiosament, no es va trobar aquest augment de BDNF entre tots aquells participants administrats amb ketamina. Aquest grup reduït no va respondre al tractament. Encara es desconeixen les raons exactes per les quals algunes persones responen al medicament i d’altres no però, aquesta incògnita la trobem igual en molts dels altres fàrmacs i tractaments disponibles. Malauradament, sempre hi ha un percentatge de persones que no responen adequadament. D’altra banda, l’augment en la quantitat de vies de tractament disponibles és un motiu de celebració, ja que encara que un mètode no funcioni, el més probable és que algun altre si tingui efecte.
Un altre resultat de gran importància publicat per Yang i col·legues el 2018 va mostrar que l’actuació agonista dels receptors NMDA causa activitat neuronal a l’habènula lateral, una zona altament vinculada al centre de recompensa (processos de motivació, gratificació, presa de decisions i reforç) . Aquests són processos comunament en desequilibri en molts trastorns de salut mental, per la qual cosa, una reactivació d’aquesta zona pot impulsar canvis importants en el pacient.
Actualment, es continuen publicant moltes investigacions sobre els mecanismes d’acció de la ketamina. Cada cop hi ha més teories sobre el seu funcionament – per exemple, s’està estudiant com afecta els ritmes circadiaris i el son, ja que s’ha vist un gran impacte en la regularització dels ritmes i els patrons de dormir en diversos estudis. Així i tot, encara hi ha buits importants en el nostre coneixement, sobretot, tenint en compte que molts estudis han estat realitzats en animals, i per tant, no es poden generalitzar els seus resultats de manera adequada a la població humana.
