La depresión puede presentarse de muchas formas, desde episodios leves hasta el trastorno depresivo mayor (TDM), la forma más grave y discapacitante. Dentro de este grupo, la depresión resistente al tratamiento es especialmente difícil de tratar ya que los antidepresivos tradicionales, como los ISRS, en muchos casos no funcionan. Esto ha impulsado la búsqueda de tratamientos alternativos rápidos y efectivos, como la administración de ketamina y otros psicodélicos.
¿Qué sucede en el cerebro con depresión?
El cerebro está formado por neuronas, que son las células especializadas en la transmisión de información. A su vez, estas neuronas se comunican a través de las espinas dendríticas, que son pequeñas protuberancias en la neurona, cuya función es recibir las señales de otras neuronas a través de las conexiones sinápticas.
La ansiedad y el estrés crónico provoca la atrofia y retracción de las espinas dendríticas1,2 considerándose un factor de riesgo para la depresión en individuos vulnerables3. Además, la evidencia científica indica que la depresión está asociada con déficits en la transmisión de información debido a la pérdida de espinas dendríticas4. Esta desconexión neuronal afecta especialmente a las siguientes áreas5,6,7:
- Hipocampo: que juega un papel clave en la memoria y el aprendizaje.
- Corteza prefrontal subgenual: la cual está estrechamente relacionada con la regulación emocional.
- Corteza cingulada anterior: crucial para la atención y la toma de decisiones, participando también en la regulación emocional.
- Corteza orbitofrontal: implicada en la evaluación de recompensas y en la toma de decisiones.
- Amígdala: estrechamente relacionada con el procesamiento de emociones como el miedo, ansiedad y respuestas de estrés.
- Ínsula: cuya función principal es la de integrar las sensaciones corporales y emociones.
Por ello, la depresión se describe como un trastorno de la flexibilidad cognitiva, generando rumiación y sesgos negativos rígidos, que dificultan nuevas formas de aprendizaje y de relacionarse de forma adaptativa con uno mismo, con los demás y con el entorno que nos rodea8,9.
Neuroplasticidad: un cerebro flexible
Durante gran parte del siglo XX, se pensaba que el cerebro adulto era estático e inmutable, con conexiones sinápticas fijas tras la infancia y adolescencia. Esto limitaba la capacidad de aprender, adaptarse o recuperarse de lesiones en la edad adulta.
Sin embargo, el neurocientífico canadiense Donald Hebb (1949) propuso que “las neuronas que se activan juntas se conectan juntas”, sugiriendo que la experiencia podría modificar las conexiones entre las neuronas10. Estudios posteriores en animales y humanos demostraron que el aprendizaje, la estimulación ambiental y la rehabilitación podían aumentar el número de sinapsis y espinas dendríticas en cerebros adultos10. A día de hoy, a esta capacidad del cerebro se la conoce como neuroplasticidad, definida como la habilidad de reorganizar y modificar sus conexiones neuronales a lo largo de la vida.
Las espinas dendríticas son un componente clave de este proceso, ya que su tamaño y forma determinan la fuerza y estabilidad de la comunicación entre neuronas. Algunas espinas son efímeras y desaparecen en pocos días, mientras que otras persisten durante meses, consolidando circuitos neuronales duraderos4.
Cuando se forma una nueva espina dendrítica, puede surgir de dos formas: activando un área previamente “silenciosa” o creándose de cero. La primera permite recuperar información previa que resultaba inaccesible, mientras que la segunda establece nuevas redes neuronales, aumentando la flexibilidad y el aprendizaje11.
¿Cómo actúan la ketamina y los psicodélicos en el cerebro?
Estudios en animales han mostrado que ciertas sustancias psicodélicas, entre las que se incluye la ketamina, pueden inducir plasticidad sináptica, observándose cambios en la densidad y el tamaño de las espinas dendríticas11.
En el caso específico de la ketamina, se conoce que la formación de espinas dendríticas aumenta significativamente a las 12 horas tras la inyección, prolongándose hasta 72 horas después de una sola dosis12. De esta forma, una pauta de terapia-asistida con ketamina estándar consistente en 2 o 3 administraciones de ketamina por semana durante cuatro semanas, promueve un aumento significativo de dendritas de forma sostenida durante un mes de tratamiento. Esta pauta de administración ha mostrado una respuesta antidepresiva significativa y una remisión completa de los síntomas en un 19.2% de los pacientes con depresión resistente al tratamiento13,14.
Con respecto a la ansiedad y el estrés crónico, también se ha observado un aumento en la tasa de formación de espinas cuando se ha administrado ketamina a ratones sometidos a estrés repetido por restricción. Sin embargo, si la ketamina se aplica profilácticamente antes del estímulo estresor, los ratones tratados con ketamina están protegidos contra la eliminación de espinas inducida por el estrés, a modo de vacuna1.
Además de reactivar las espinas dendríticas “silenciadas”, la ketamina puede estimular la formación de espinas de cero, lo que permite que las neuronas establezcan conexiones con nuevas células11. Esto implica un aumento de la flexibilidad cerebral y una mejora de la capacidad del cerebro para reorganizar sus circuitos, facilitando el aprendizaje de nuevas formas de relacionarse consigo mismo, con los demás y con el entorno, que no se habían experimentado previamente.
Este periodo de neuroplasticidad inducido por ketamina y otros psicodélicos se ha vinculado con los periodos críticos de aprendizaje14, que son ventanas temporales en las que es más fácil adquirir habilidades o adaptarse a situaciones complejas. Estos periodos críticos de aprendizaje se comprenden fácilmente cuando observamos la facilidad con la que un niño aprende sin esfuerzo una lengua nueva en comparación a un adulto.
Por ello, es fundamental que quienes reciben la terapia asistida con ketamina para la depresión incorporen dinámicas, estrategias y hábitos saludables que faciliten llevar a cabo un cambio positivo en su vida diaria, durante el proceso de tratamiento. De esta forma, durante este periodo de plasticidad neuronal se establecerán las conexiones neurales necesarias para consolidar los cambios deseados a largo plazo.
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