La ketamina fue sintetizada en 1962 por Calvin Stevens, en el laboratorio de la farmacéutica Parke Davis. Es un análogo del compuesto fenciclidina (o PCP por sus siglas en inglés). Lo que buscaban era crear un fármaco con propiedades anestésicas similares a la PCP, pero de menor tiempo de efecto. Se encontró que la ketamina tenía un efecto anestésico fuerte además de producir un estado alterado de conciencia y percepciones alteradas del ambiente. Se le denominó como anestésico disociativo, en parte, para evitar las (supuestas) connotaciones negativas del término ‘psicodélico’ que ya habían entonces. La ketamina fue aprobada para el uso humano por la FDA en 1970, y se utilizó extensivamente durante la guerra de Vietnam dada su rápida actuación, su habilidad para mantener la presión arterial elevada en situaciones de trauma y sus efectos mínimos en la respiración – por esta última propiedad todavía es ampliamente usada hoy en día.
La ketamina está compuesta por dos isómeros, la S(+) y la R(-) ketamina. Son similares aunque con algunas diferencias únicas en sus mecanismos de acción. Ambos son antagonistas de los receptores NMDA, pero la S-ketamina tiene mayor capacidad para bloquear estos receptores. Este isómero se utiliza más como anestésico, mientras que estudios iniciales indican que la R-ketamina podría tener mejores resultados en el tratamiento de la depresión, con menos efectos secundarios. La ketamina tiene una vida media entre 2 y 4 horas. En los años siguientes a su creación, la ketamina fue utilizada en diversos estudios y casos clínicos que trataban con pacientes con depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y adicciones, entre otros. Se encontraron efectos positivos de actuación rápida, indicando su posible uso en el ámbito de la salud mental. En 2000 se publicaron los resultados del primer estudio controlado aleatorizado por Berman y colegas, aportando evidencia hacia el uso de este fármaco para la depresión resistente.
Vías de acción
La ketamina es un compuesto con vías de actuación altamente complejas. Como antagonista de múltiples receptores en el cerebro, se postula que la ketamina causa una ralentización positiva de ciertas conexiones funcionales, promueve la sinaptogénesis, modula la actividad del glutamato e incrementa la neuroplasticidad.
Se cree que su principal efecto en el tratamiento de la depresión es a través de su rol como antagonista de los receptores NMDA. Un antagonista impide activar a un receptor. Sin embargo, la ketamina es un antagonista no-competitivo. En dosis bajas, como las utilizadas en depresión, no bloquea a todos los receptores – esto es importante, ya que estudios previos con animales parecen indicar que los efectos antidepresivos no son tan fuertes en dosis altas anestésicas.
El bloqueo de estos receptores causa un aumento en el nivel del glutamato extracelular. Este incremento está asociado a los efectos disociativos de la ketamina. El glutamato también promueve el crecimiento neuronal, facilitando así la neuroplasticidad y fortaleciendo conexiones neuronales. Hay dos vías a través de las cuales la ketamina podría causar ese aumento, y probablemente ambas ocurran a la vez. Por un lado, en las interneuronas Gabaérgicas causa una reducción del control inhibitorio en las neuronas piramidales, provocando un aumento del glutamato extracelular. Por otra parte, puede bloquear directamente el receptor de glutamato, impidiendo que este neurotransmisor sea transportado.
Sin embargo, otros medicamentos que también actúan como antagonistas de los receptores NMDA carecen de estos mismos efectos antidepresivos. Así pues, se cree que las otras vías de acción, algunas de las cuales todavía no se conocen bien, también tienen un impacto significativo en su funcionamiento. La ketamina también actúa en los siguientes receptores:
- Receptores muscarínicos; sensibles a la acción de la acetilcolina (Ach) y muy ligados a procesos de memoria y aprendizaje.
- Receptores opioides; hay varios tipos. En parte ligados a los efectos psicotomiméticos como la euforia y la sedación.
- Receptores adrenérgicos; sensibles a las catecolaminas, están ligados a la respuesta simpático-mimética, como la reacción de lucha o fuga.
- Receptores 5HT2A (receptores de serotonina)
Otros mecanismos
Adicionalmente, se ha encontrado que la ketamina promueve la transcripción de BDNF (brain derived neurotrophic factor) – un gran potenciador de la plasticidad cerebral. Un estudio publicado en 2014 mostró una fuerte correlación entre el aumento del BDNF y la disminución de la sintomatología depresiva. Curiosamente, no se halló este aumento de BDNF entre todos aquellos participantes administrados con ketamina. Este reducido grupo no respondió al tratamiento. Aún se desconocen las razones exactas por las que algunas personas responden al medicamento y otras no, sin embargo, esta incógnita la encontramos igual en muchos de los otros fármacos y tratamientos disponibles. Desgraciadamente, siempre existe un porcentaje de personas que no responden adecuadamente. Por otra parte, el aumento en la cantidad de vías de tratamiento disponibles es un motivo de celebración, puesto que aunque un método no funcione, lo más probable es que algún otro si surta efecto.
Otro resultado de gran importancia publicado por Yang y colegas en 2018 mostró que la actuación agonista de los receptores NMDA causa actividad neuronal en la habénula lateral, una zona altamente vinculada al centro de recompensa (procesos de motivación, gratificación, toma de decisiones y refuerzo). Éstos son procesos comúnmente en desequilibrio en muchos trastornos de salud mental, por lo que una reactivación de esta zona puede impulsar cambios importantes en el paciente.
Actualmente, se siguen publicando muchas investigaciones sobre los mecanismos de acción de la ketamina. Cada vez hay más teorías sobre su funcionamiento – por ejemplo, se está estudiando cómo afecta a los ritmos circadianos y al sueño, ya que se ha visto un gran impacto en la regularización de los ritmos y los patrones de dormir en varios estudios. Aún así, todavía existen vacíos importantes en nuestro conocimiento, sobre todo, teniendo en cuenta que muchos estudios han sido realizados en animales, y por tanto, no se pueden generalizar sus resultados de forma adecuada a la población humana. A través de una rigurosa práctica clínica e investigativa, podemos ir llenando estos vacíos de conocimiento para ofrecer un tratamiento eficaz y preciso.
