La kétamine a été synthétisée en 1962 par Calvin Stevens, dans le laboratoire de l’entreprise pharmaceutique Parke Davis. C’est un analogue de la phencyclidine (ou PCP, selon son sigle anglais). L’objectif était de créer un médicament aux propriétés anesthésiques similaires à celles de la PCP, mais avec une durée d’action plus courte. On a découvert que la kétamine avait un puissant effet anesthésique tout en produisant un état modifié de conscience et des perceptions altérées de l’environnement. On l’a qualifiée d’anesthésique dissociatif, en partie pour éviter les (supposées) connotations négatives que le terme « psychédélique » avait déjà à l’époque. La kétamine a été approuvée pour l’usage humain par la FDA en 1970 et a été largement utilisée pendant la guerre du Vietnam en raison de son action rapide, de sa capacité à maintenir une pression artérielle élevée en situation de traumatisme et de ses effets minimes sur la respiration – c’est d’ailleurs grâce à cette dernière propriété qu’elle est encore largement utilisée aujourd’hui.
La kétamine est composée de deux isomères, la S(+) et la R(-) kétamine. Ils sont similaires, mais présentent certaines différences propres dans leurs mécanismes d’action. Tous deux sont des antagonistes des récepteurs NMDA, mais la S-kétamine bloque plus fortement ces récepteurs. Cet isomère est davantage utilisé comme anesthésique, tandis que des études préliminaires indiquent que la R-kétamine pourrait obtenir de meilleurs résultats dans le traitement de la dépression, avec moins d’effets secondaires. La demi-vie de la kétamine se situe entre 2 et 4 heures. Dans les années qui ont suivi sa création, la kétamine a été utilisée dans diverses études et cas cliniques portant sur des patients atteints de dépression, de trouble obsessionnel-compulsif et d’addictions, entre autres. On a observé des effets positifs d’action rapide, laissant entrevoir son utilisation possible dans le domaine de la santé mentale. En 2000 ont été publiés les résultats du premier essai contrôlé randomisé, mené par Berman et ses collègues, qui ont apporté des preuves en faveur de l’utilisation de ce médicament dans la dépression résistante.
Voies d’action
La kétamine est un composé aux voies d’action très complexes. En tant qu’antagoniste de multiples récepteurs du cerveau, on postule que la kétamine provoque un ralentissement bénéfique de certaines connexions fonctionnelles, favorise la synaptogenèse, module l’activité du glutamate et augmente la neuroplasticité.
On pense que son principal effet dans le traitement de la dépression passe par son rôle d’antagoniste des récepteurs NMDA. Un antagoniste empêche l’activation d’un récepteur. Cependant, la kétamine est un antagoniste non compétitif. À faibles doses, comme celles utilisées dans la dépression, elle ne bloque pas tous les récepteurs – c’est important, car des études antérieures chez l’animal semblent indiquer que les effets antidépresseurs ne sont pas aussi marqués à fortes doses anesthésiques.
Le blocage de ces récepteurs entraîne une augmentation du taux de glutamate extracellulaire. Cette augmentation est associée aux effets dissociatifs de la kétamine. Le glutamate favorise également la croissance neuronale, facilitant ainsi la neuroplasticité et renforçant les connexions neuronales. Il existe deux voies par lesquelles la kétamine pourrait provoquer cette augmentation, et il est probable que les deux se produisent simultanément. D’une part, au niveau des interneurones GABAergiques, elle réduit le contrôle inhibiteur exercé sur les neurones pyramidaux, ce qui entraîne une augmentation du glutamate extracellulaire. D’autre part, elle peut bloquer directement le récepteur du glutamate, empêchant le transport de ce neurotransmetteur.
Cependant, d’autres médicaments qui agissent eux aussi comme antagonistes des récepteurs NMDA ne présentent pas ces mêmes effets antidépresseurs. On pense donc que les autres voies d’action, dont certaines restent encore mal connues, ont également un impact significatif sur son fonctionnement. La kétamine agit aussi sur les récepteurs suivants :
- Récepteurs muscariniques ; sensibles à l’action de l’acétylcholine (ACh) et étroitement liés aux processus de mémoire et d’apprentissage.
- Récepteurs opioïdes ; il en existe plusieurs types. Ils sont en partie liés aux effets psychotomimétiques comme l’euphorie et la sédation.
- Récepteurs adrénergiques ; sensibles aux catécholamines, ils sont liés à la réponse sympathomimétique, comme la réaction de lutte ou de fuite.
- Récepteurs 5HT2A (récepteurs de la sérotonine)
Autres mécanismes
Par ailleurs, il a été démontré que la kétamine favorise la transcription du BDNF (brain derived neurotrophic factor) – un puissant stimulant de la plasticité cérébrale. Une étude publiée en 2014 a mis en évidence une forte corrélation entre l’augmentation du BDNF et la diminution des symptômes dépressifs. Fait intéressant, cette augmentation du BDNF n’a pas été observée chez tous les participants ayant reçu de la kétamine. Ce petit groupe n’a pas répondu au traitement. On ignore encore les raisons exactes pour lesquelles certaines personnes répondent au médicament et d’autres non ; cependant, cette inconnue se retrouve également pour bon nombre d’autres médicaments et traitements disponibles. Malheureusement, il existe toujours un pourcentage de personnes qui ne répondent pas de manière adéquate. D’un autre côté, l’augmentation du nombre d’options thérapeutiques disponibles est une raison de se réjouir, car même si une méthode ne fonctionne pas, il est fort probable qu’une autre porte ses fruits.
Un autre résultat d’une grande importance, publié par Yang et ses collègues en 2018, a montré qu’en bloquant les récepteurs NMDA, la kétamine freine l’activité neuronale en bouffées de l’habénula latérale, une zone étroitement liée au circuit de la récompense (processus de motivation, de gratification, de prise de décision et de renforcement). Ces processus sont fréquemment déséquilibrés dans de nombreux troubles de santé mentale ; freiner l’hyperactivité de cette zone peut donc induire des changements importants chez le patient.
Aujourd’hui, de nombreuses recherches continuent d’être publiées sur les mécanismes d’action de la kétamine. Les théories sur son fonctionnement se multiplient – par exemple, on étudie la manière dont elle agit sur les rythmes circadiens et le sommeil, car plusieurs études ont observé un fort impact sur la régulation des rythmes et des habitudes de sommeil. Malgré tout, d’importantes lacunes subsistent dans nos connaissances, d’autant plus que de nombreuses études ont été réalisées chez l’animal et que leurs résultats ne peuvent donc pas être correctement généralisés à la population humaine. Grâce à une pratique clinique et à une recherche rigoureuses, nous pouvons combler peu à peu ces lacunes afin d’offrir un traitement efficace et précis.
