Кетамин был синтезирован в 1962 году Кэлвином Стивенсом (Calvin Stevens) в лаборатории фармацевтической компании Parke Davis. Он является аналогом фенциклидина (PCP). Целью было создать препарат с анестезирующими свойствами, похожими на свойства PCP, но с более коротким действием. Оказалось, что кетамин обладает сильным анестезирующим эффектом, а также вызывает изменённое состояние сознания и искажённое восприятие окружающей среды. Его назвали диссоциативным анестетиком отчасти для того, чтобы избежать (предполагаемых) негативных коннотаций термина «психоделический», которые существовали уже тогда. Кетамин был одобрен FDA для применения у людей в 1970 году и широко использовался во время войны во Вьетнаме благодаря быстрому началу действия, способности поддерживать артериальное давление при травмах и минимальному влиянию на дыхание – именно благодаря последнему свойству он до сих пор широко применяется.
Кетамин состоит из двух изомеров: S(+)- и R(-)-кетамина. Они похожи, но имеют некоторые уникальные различия в механизмах действия. Оба являются антагонистами NMDA-рецепторов, однако S-кетамин сильнее блокирует эти рецепторы. Этот изомер чаще используется как анестетик, тогда как первые исследования указывают на то, что R-кетамин может давать лучшие результаты в лечении депрессии, с меньшим количеством побочных эффектов. Период полувыведения кетамина составляет от 2 до 4 часов. В годы после его создания кетамин применялся в различных исследованиях и клинических случаях с пациентами с депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством, зависимостями и другими состояниями. Были обнаружены быстро наступающие положительные эффекты, указывающие на возможность его применения в сфере психического здоровья. В 2000 году были опубликованы результаты первого рандомизированного контролируемого исследования Бермана и коллег, которые подтвердили возможность применения этого препарата при резистентной депрессии.
Пути действия
Кетамин — соединение с очень сложными путями действия. Будучи антагонистом множества рецепторов в мозге, кетамин, как предполагается, вызывает благоприятное замедление определённых функциональных связей, способствует синаптогенезу, модулирует активность глутамата и усиливает нейропластичность.
Считается, что основной эффект кетамина при лечении депрессии связан с его ролью антагониста NMDA-рецепторов. Антагонист препятствует активации рецептора. Однако кетамин является неконкурентным антагонистом. В низких дозах, таких как используемые при депрессии, он блокирует не все рецепторы – это важно, поскольку предыдущие исследования на животных, по-видимому, указывают на то, что антидепрессивные эффекты не столь выражены при высоких анестезирующих дозах.
Блокада этих рецепторов вызывает повышение уровня внеклеточного глутамата. Это повышение связано с диссоциативными эффектами кетамина. Глутамат также способствует росту нейронов, тем самым облегчая нейропластичность и укрепляя нейронные связи. Существует два пути, по которым кетамин может вызывать это повышение, и, вероятно, оба действуют одновременно. С одной стороны, в ГАМК-ергических интернейронах он снижает тормозный контроль над пирамидными нейронами, что приводит к повышению внеклеточного глутамата. С другой стороны, он может напрямую блокировать рецептор глутамата, препятствуя транспорту этого нейромедиатора.
Тем не менее другие препараты, также действующие как антагонисты NMDA-рецепторов, не обладают такими же антидепрессивными эффектами. Поэтому считается, что другие пути действия, некоторые из которых ещё недостаточно изучены, также существенно влияют на его работу. Кетамин также действует на следующие рецепторы:
- Мускариновые рецепторы; чувствительны к действию ацетилхолина (ACh) и тесно связаны с процессами памяти и обучения.
- Опиоидные рецепторы; существует несколько их типов. Частично связаны с психотомиметическими эффектами, такими как эйфория и седация.
- Адренергические рецепторы; чувствительны к катехоламинам и связаны с симпатомиметическим ответом, например с реакцией «бей или беги».
- Рецепторы 5HT2A (серотониновые рецепторы)
Другие механизмы
Кроме того, было установлено, что кетамин стимулирует транскрипцию BDNF (brain derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга) – мощного усилителя пластичности мозга. Исследование, опубликованное в 2014 году, показало сильную корреляцию между повышением BDNF и уменьшением депрессивной симптоматики. Любопытно, что такое повышение BDNF наблюдалось не у всех участников, получавших кетамин. Эта небольшая группа не ответила на лечение. Точные причины, по которым одни люди реагируют на препарат, а другие нет, до сих пор неизвестны, однако та же неопределённость существует и для многих других доступных препаратов и методов лечения. К сожалению, всегда есть доля людей, которые не реагируют должным образом. С другой стороны, увеличение числа доступных вариантов лечения — повод для радости: даже если один метод не работает, скорее всего, подействует какой-то другой.
Ещё один очень важный результат, опубликованный Яном и коллегами в 2018 году, показал, что кетамин, блокируя NMDA-рецепторы, подавляет пачечную (взрывную) активность нейронов латерального поводка (габенулы) — области, тесно связанной с центром вознаграждения (процессы мотивации, удовлетворения, принятия решений и подкрепления). Эти процессы часто нарушены при многих психических расстройствах, поэтому подавление гиперактивности этой зоны может способствовать важным изменениям у пациента.
В настоящее время продолжает публиковаться множество исследований механизмов действия кетамина. Появляется всё больше теорий о его работе – например, изучается, как он влияет на циркадные ритмы и сон, поскольку в ряде исследований было отмечено его значительное влияние на нормализацию ритмов и режима сна. Тем не менее в наших знаниях всё ещё остаются важные пробелы, особенно с учётом того, что многие исследования проводились на животных и, следовательно, их результаты нельзя корректно обобщать на человеческую популяцию. Благодаря строгой клинической и исследовательской практике мы можем постепенно восполнять эти пробелы, чтобы предлагать эффективное и точное лечение.
