La ketamina è stata sintetizzata nel 1962 da Calvin Stevens, nel laboratorio dell’azienda farmaceutica Parke Davis. È un analogo del composto fenciclidina (o PCP, dall’acronimo inglese). L’obiettivo era creare un farmaco con proprietà anestetiche simili alla PCP, ma con una durata d’azione inferiore. Si scoprì che la ketamina aveva un forte effetto anestetico, oltre a produrre uno stato alterato di coscienza e percezioni alterate dell’ambiente. Fu definita anestetico dissociativo, in parte, per evitare le (presunte) connotazioni negative del termine “psichedelico” già presenti all’epoca. La ketamina fu approvata per l’uso umano dalla FDA nel 1970 e fu ampiamente utilizzata durante la guerra del Vietnam per la sua rapidità d’azione, la capacità di mantenere elevata la pressione arteriosa in situazioni di trauma e i suoi effetti minimi sulla respirazione: proprio per quest’ultima proprietà è ancora oggi largamente utilizzata.
La ketamina è composta da due isomeri, la S(+) e la R(-) ketamina. Sono simili, pur con alcune differenze specifiche nei loro meccanismi d’azione. Entrambi sono antagonisti dei recettori NMDA, ma la S-ketamina ha una maggiore capacità di bloccare questi recettori. Questo isomero è usato soprattutto come anestetico, mentre studi iniziali indicano che la R-ketamina potrebbe dare risultati migliori nel trattamento della depressione, con meno effetti collaterali. La ketamina ha un’emivita compresa tra 2 e 4 ore. Negli anni successivi alla sua creazione, la ketamina fu utilizzata in diversi studi e casi clinici con pazienti affetti da depressione, disturbo ossessivo-compulsivo e dipendenze, tra gli altri. Furono osservati effetti positivi ad azione rapida, che indicavano un suo possibile impiego nell’ambito della salute mentale. Nel 2000 furono pubblicati i risultati del primo studio controllato randomizzato di Berman e colleghi, che fornirono evidenze a favore dell’uso di questo farmaco per la depressione resistente.
Vie d’azione
La ketamina è un composto con vie d’azione altamente complesse. In quanto antagonista di molteplici recettori nel cervello, si ipotizza che la ketamina provochi un rallentamento positivo di alcune connessioni funzionali, promuova la sinaptogenesi, moduli l’attività del glutammato e aumenti la neuroplasticità.
Si ritiene che il suo effetto principale nel trattamento della depressione passi attraverso il suo ruolo di antagonista dei recettori NMDA. Un antagonista impedisce l’attivazione di un recettore. Tuttavia, la ketamina è un antagonista non competitivo. A basse dosi, come quelle utilizzate nella depressione, non blocca tutti i recettori: questo è importante, poiché studi precedenti sugli animali sembrano indicare che gli effetti antidepressivi non sono altrettanto forti alle alte dosi anestetiche.
Il blocco di questi recettori provoca un aumento del livello di glutammato extracellulare. Questo incremento è associato agli effetti dissociativi della ketamina. Il glutammato promuove anche la crescita neuronale, facilitando così la neuroplasticità e rafforzando le connessioni neuronali. Ci sono due vie attraverso cui la ketamina potrebbe causare questo aumento, e probabilmente si verificano entrambe contemporaneamente. Da un lato, negli interneuroni GABAergici provoca una riduzione del controllo inibitorio sui neuroni piramidali, causando un aumento del glutammato extracellulare. Dall’altro, può bloccare direttamente il recettore del glutammato, impedendo che questo neurotrasmettitore venga trasportato.
Tuttavia, altri farmaci che agiscono anch’essi come antagonisti dei recettori NMDA non presentano questi stessi effetti antidepressivi. Si ritiene quindi che le altre vie d’azione, alcune delle quali non sono ancora ben note, abbiano anch’esse un impatto significativo sul suo funzionamento. La ketamina agisce anche sui seguenti recettori:
- Recettori muscarinici: sensibili all’azione dell’acetilcolina (ACh) e strettamente legati ai processi di memoria e apprendimento.
- Recettori oppioidi: ne esistono diversi tipi. In parte legati agli effetti psicotomimetici come l’euforia e la sedazione.
- Recettori adrenergici: sensibili alle catecolamine, sono legati alla risposta simpaticomimetica, come la reazione di attacco o fuga.
- Recettori 5HT2A (recettori della serotonina)
Altri meccanismi
Inoltre, è stato osservato che la ketamina promuove la trascrizione del BDNF (brain derived neurotrophic factor), un potente promotore della plasticità cerebrale. Uno studio pubblicato nel 2014 ha mostrato una forte correlazione tra l’aumento del BDNF e la riduzione della sintomatologia depressiva. Curiosamente, questo aumento di BDNF non è stato riscontrato in tutti i partecipanti a cui era stata somministrata la ketamina. Questo piccolo gruppo non ha risposto al trattamento. Non si conoscono ancora le ragioni esatte per cui alcune persone rispondono al farmaco e altre no; tuttavia, la stessa incognita si ritrova in molti altri farmaci e trattamenti disponibili. Purtroppo esiste sempre una percentuale di persone che non risponde in modo adeguato. D’altra parte, l’aumento del numero di opzioni terapeutiche disponibili è un motivo per festeggiare, perché anche se un metodo non funziona, è molto probabile che un altro abbia effetto.
Un altro risultato di grande importanza pubblicato da Yang e colleghi nel 2018 ha mostrato che la ketamina, bloccando i recettori NMDA, frena l’attività neuronale a raffiche (burst) dell’abenula laterale, un’area strettamente legata al centro della ricompensa (processi di motivazione, gratificazione, presa di decisioni e rinforzo). Si tratta di processi comunemente squilibrati in molti disturbi della salute mentale, per cui frenare l’iperattività di quest’area può favorire cambiamenti importanti nel paziente.
Attualmente continuano a essere pubblicate molte ricerche sui meccanismi d’azione della ketamina. Le teorie sul suo funzionamento sono sempre più numerose: per esempio, si sta studiando come influisca sui ritmi circadiani e sul sonno, dato che in diversi studi è stato osservato un grande impatto sulla regolarizzazione dei ritmi e dei modelli di sonno. Ciononostante, esistono ancora importanti lacune nelle nostre conoscenze, soprattutto considerando che molti studi sono stati condotti su animali e quindi i loro risultati non possono essere generalizzati in modo adeguato alla popolazione umana. Attraverso una pratica clinica e di ricerca rigorosa, possiamo colmare progressivamente queste lacune per offrire un trattamento efficace e preciso.
