Ketamin wurde 1962 von Calvin Stevens im Labor des Pharmaunternehmens Parke Davis synthetisiert. Es ist ein Analogon der Verbindung Phencyclidin (PCP). Ziel war es, ein Medikament mit ähnlichen anästhetischen Eigenschaften wie PCP, aber mit kürzerer Wirkdauer zu entwickeln. Man stellte fest, dass Ketamin eine starke anästhetische Wirkung hatte und zudem einen veränderten Bewusstseinszustand sowie eine veränderte Wahrnehmung der Umgebung hervorrief. Es wurde als dissoziatives Anästhetikum bezeichnet, unter anderem um die (vermeintlich) negativen Konnotationen des Begriffs „psychedelisch“ zu vermeiden, die es damals bereits gab. Ketamin wurde 1970 von der FDA für die Anwendung am Menschen zugelassen und im Vietnamkrieg in großem Umfang eingesetzt – wegen seines raschen Wirkungseintritts, seiner Fähigkeit, den Blutdruck in Traumasituationen aufrechtzuerhalten, und seiner minimalen Auswirkungen auf die Atmung; wegen dieser letzten Eigenschaft wird es bis heute häufig verwendet.
Ketamin besteht aus zwei Isomeren, S(+)- und R(-)-Ketamin. Sie ähneln sich, weisen aber einige besondere Unterschiede in ihren Wirkmechanismen auf. Beide sind Antagonisten der NMDA-Rezeptoren, doch S-Ketamin blockiert diese Rezeptoren stärker. Dieses Isomer wird vor allem als Anästhetikum eingesetzt, während erste Studien darauf hindeuten, dass R-Ketamin bei der Behandlung von Depressionen bessere Ergebnisse erzielen könnte, mit weniger Nebenwirkungen. Ketamin hat eine Halbwertszeit von 2 bis 4 Stunden. In den Jahren nach seiner Entwicklung wurde Ketamin in verschiedenen Studien und klinischen Fallberichten bei Patientinnen und Patienten mit Depressionen, Zwangsstörungen und Suchterkrankungen und anderen Erkrankungen eingesetzt. Dabei zeigten sich schnell einsetzende positive Wirkungen, die auf einen möglichen Einsatz im Bereich der psychischen Gesundheit hindeuteten. Im Jahr 2000 wurden die Ergebnisse der ersten randomisierten kontrollierten Studie von Berman und Kollegen veröffentlicht, die Belege für den Einsatz dieses Medikaments bei therapieresistenter Depression lieferten.
Wirkwege
Ketamin ist eine Verbindung mit hochkomplexen Wirkwegen. Als Antagonist zahlreicher Rezeptoren im Gehirn soll Ketamin bestimmte funktionelle Verbindungen auf positive Weise verlangsamen, die Synaptogenese fördern, die Glutamataktivität modulieren und die Neuroplastizität erhöhen.
Man geht davon aus, dass seine Hauptwirkung bei der Behandlung von Depressionen auf seiner Rolle als Antagonist der NMDA-Rezeptoren beruht. Ein Antagonist verhindert die Aktivierung eines Rezeptors. Ketamin ist jedoch ein nicht-kompetitiver Antagonist. In niedrigen Dosen, wie sie bei Depressionen verwendet werden, blockiert es nicht alle Rezeptoren – das ist wichtig, denn frühere Tierstudien deuten darauf hin, dass die antidepressiven Wirkungen bei hohen, anästhetischen Dosen nicht so stark sind.
Die Blockade dieser Rezeptoren führt zu einem Anstieg des extrazellulären Glutamatspiegels. Dieser Anstieg wird mit den dissoziativen Wirkungen von Ketamin in Verbindung gebracht. Glutamat fördert außerdem das neuronale Wachstum und erleichtert so die Neuroplastizität und stärkt neuronale Verbindungen. Es gibt zwei Wege, über die Ketamin diesen Anstieg verursachen könnte, und wahrscheinlich treten beide gleichzeitig auf. Einerseits verringert es in den GABAergen Interneuronen die inhibitorische Kontrolle über die Pyramidenzellen, was zu einem Anstieg des extrazellulären Glutamats führt. Andererseits kann es den Glutamatrezeptor direkt blockieren und so den Transport dieses Neurotransmitters verhindern.
Andere Medikamente, die ebenfalls als NMDA-Rezeptor-Antagonisten wirken, haben jedoch nicht dieselben antidepressiven Wirkungen. Daher nimmt man an, dass die übrigen Wirkwege, von denen einige noch nicht gut verstanden sind, ebenfalls einen erheblichen Einfluss auf seine Wirkweise haben. Ketamin wirkt außerdem auf folgende Rezeptoren:
- Muskarinische Rezeptoren: empfindlich für die Wirkung von Acetylcholin (ACh) und eng mit Gedächtnis- und Lernprozessen verbunden.
- Opioidrezeptoren: Es gibt mehrere Typen. Sie stehen teilweise mit psychotomimetischen Wirkungen wie Euphorie und Sedierung in Verbindung.
- Adrenerge Rezeptoren: empfindlich für Katecholamine und mit der sympathomimetischen Reaktion verbunden, etwa der Kampf-oder-Flucht-Reaktion.
- 5-HT2A-Rezeptoren (Serotoninrezeptoren)
Weitere Mechanismen
Darüber hinaus hat man festgestellt, dass Ketamin die Transkription von BDNF (brain derived neurotrophic factor) fördert – einem starken Verstärker der Plastizität des Gehirns. Eine 2014 veröffentlichte Studie zeigte eine starke Korrelation zwischen dem Anstieg von BDNF und der Abnahme depressiver Symptome. Interessanterweise trat dieser BDNF-Anstieg nicht bei allen Teilnehmenden auf, denen Ketamin verabreicht wurde. Diese kleine Gruppe sprach nicht auf die Behandlung an. Die genauen Gründe, warum manche Menschen auf das Medikament ansprechen und andere nicht, sind noch unbekannt; dieselbe offene Frage stellt sich jedoch auch bei vielen anderen verfügbaren Medikamenten und Behandlungen. Leider gibt es immer einen Anteil von Menschen, die nicht ausreichend ansprechen. Andererseits ist die wachsende Zahl verfügbarer Behandlungswege ein Grund zur Freude: Auch wenn eine Methode nicht wirkt, ist es sehr wahrscheinlich, dass eine andere anschlägt.
Ein weiteres sehr wichtiges Ergebnis, veröffentlicht von Yang und Kollegen im Jahr 2018, zeigte, dass Ketamin durch die Blockade der NMDA-Rezeptoren die burstartige neuronale Aktivität der lateralen Habenula bremst – einer Region, die eng mit dem Belohnungszentrum verbunden ist (Prozesse der Motivation, Belohnung, Entscheidungsfindung und Verstärkung). Diese Prozesse sind bei vielen psychischen Erkrankungen häufig aus dem Gleichgewicht geraten, weshalb das Bremsen der Überaktivität dieser Region wichtige Veränderungen bei den Patientinnen und Patienten anstoßen kann.
Derzeit werden weiterhin viele Forschungsarbeiten zu den Wirkmechanismen von Ketamin veröffentlicht. Es gibt immer mehr Theorien über seine Wirkweise – so wird beispielsweise untersucht, wie es zirkadiane Rhythmen und den Schlaf beeinflusst, da mehrere Studien einen großen Einfluss auf die Regulierung der Rhythmen und Schlafmuster gezeigt haben. Dennoch gibt es nach wie vor erhebliche Wissenslücken, vor allem weil viele Studien an Tieren durchgeführt wurden und sich ihre Ergebnisse daher nicht ohne Weiteres auf den Menschen übertragen lassen. Durch eine sorgfältige klinische Praxis und Forschung können wir diese Wissenslücken nach und nach schließen, um eine wirksame und präzise Behandlung anzubieten.
