De nombreuses personnes intéressées par nos traitements nous interrogent sur les différences et les similitudes entre la kétamine et l’eskétamine. On pourrait dire qu’il s’agit de deux composés similaires, puisqu’ils partagent des racines pharmacologiques communes et que tous deux se sont révélés précieux dans le traitement de divers troubles mentaux, notamment la dépression résistante au traitement. On sait toutefois qu’il existe certaines différences en matière de formulation, d’administration et de profil d’effets indésirables.
Les deux composés agissent sur les récepteurs du glutamate dans le cerveau, mais diffèrent subtilement par certains de leurs mécanismes précis. Il est essentiel que les patients et les professionnels de santé soient bien informés de ces distinctions afin de prendre des décisions éclairées lors de la conception de traitements personnalisés.
La kétamine est un médicament utilisé depuis plus de cinq décennies, principalement comme anesthésique, mais elle a aussi montré des effets intéressants comme option d’intervention dans la dépression résistante au traitement et dans d’autres troubles psychiatriques, administrée de différentes manières. La kétamine existe sous deux formes stéréoisomères : la R-kétamine et la S-kétamine (eskétamine). Autrement dit, elles ont la même formule moléculaire, mais diffèrent par la disposition de leurs atomes dans l’espace tridimensionnel. La kétamine synthétisée en 1962 par Calvin Stevens, appelée kétamine racémique, est composée d’un mélange des deux formes stéréoisomères, et c’est celle que nous utilisons dans notre clinique. C’est elle qui bénéficie des preuves les plus solides de son efficacité dans le traitement de la dépression résistante, compte tenu de sa longue histoire d’utilisation.
La S-kétamine (eskétamine) présente une plus grande affinité pour les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), ce qui implique un pouvoir analgésique et anesthésique plus élevé que le mélange racémique de kétamine.
Les études montrent que ces différences sont importantes pour évaluer la pertinence de chacune dans le traitement de la dépression résistante. Une première étude, menée en 2015 chez des souris adultes, a comparé les effets antidépresseurs des stéréoisomères de la kétamine (R et S) dans les modèles de dépression par stress de défaite sociale et par impuissance apprise. Cette recherche a mis en évidence des différences à plusieurs niveaux : mécanismes d’action, effets indésirables, amélioration obtenue et durée de celle-ci. D’une part, les souris ayant reçu de la S-kétamine (eskétamine), mais pas de la R-kétamine, ont présenté davantage d’hyperactivité comme effet indésirable. D’autre part, pour leur rendre la capacité d’éprouver du plaisir, de l’intérêt ou de la satisfaction, la (R)-kétamine s’est montrée nettement plus puissante que la (S)-kétamine (eskétamine), une donnée particulièrement intéressante pour les patients déprimés souffrant d’anhédonie. Les effets ont également été plus durables avec la R-kétamine qu’avec la S-kétamine (eskétamine).
Par ailleurs, une autre étude indique que la S-kétamine présente pour le récepteur NMDA une affinité environ quatre fois supérieure à celle de la (R)-kétamine, de sorte que les effets anesthésiques peuvent être plus intenses avec la (S)-kétamine. L’étude a également montré une diminution significative de la capacité des récepteurs dopaminergiques du striatum à se lier à la dopamine après une dose de (S)-kétamine (mais pas de (R)-kétamine), ce qui implique une augmentation de la dopamine dans la fente synaptique. Cela pourrait expliquer les éventuels effets indésirables psychotomimétiques et dissociatifs aigus chez l’être humain.
Sur la base des résultats de ces recherches, et même si des études rigoureuses restent nécessaires, la kétamine racémique comme la (R)-kétamine pourraient avoir un effet antidépresseur plus sûr que la (S)-kétamine. Ces résultats ont été reproduits dans plusieurs essais cliniques chez l’humain, bien que toutes les formes de kétamine aient montré de bons résultats.
En ce qui concerne les effets subjectifs, la kétamine racémique comme l’eskétamine ont des effets dissociatifs ou psychédéliques plus marqués que la R-kétamine seule. À doses anesthésiques, l’eskétamine semble produire des effets plus agréables, avec moins de léthargie, d’impact cognitif aigu et de fatigue au réveil. En revanche, à doses subanesthésiques, les expériences désagréables sont plus fréquentes avec l’eskétamine qu’avec la kétamine racémique, ce qui suggère que le mélange avec la R-kétamine contribue à une expérience psychédélique plus agréable.
Enfin, certaines données suggèrent un effet antidépresseur plus important associé aux effets dissociatifs ou psychédéliques de la kétamine, les expériences « mystiques » ou spirituelles et celles générant moins d’anxiété pendant la séance étant corrélées à l’amélioration. Il est important de poursuivre les recherches sur ce lien, car ces effets dissociatifs ont souvent été qualifiés d’effets indésirables et considérés comme non souhaités.
Pourtant, c’est la S-kétamine qui prédomine sur le marché de la santé, sous le nom commercial de Spravato. Ce médicament a été développé par Janssen et, pour l’instant, en Espagne, il n’est disponible qu’en milieu hospitalier. Le recours à la (S)-kétamine (eskétamine) s’explique par la différence de financement des études menées jusqu’à la phase III pour les deux composés : s’agissant d’un composé issu d’une entreprise privée, le processus de financement et de recherche a été beaucoup plus dynamique et simple que pour la kétamine racémique.
Il convient de souligner que la recherche sur la kétamine racémique et l’eskétamine évolue constamment, avec des études continues qui explorent de nouvelles applications et affinent les protocoles existants. Malgré cela, un besoin important de financement demeure pour surmonter les obstacles au repositionnement et à la réévaluation des médicaments, ainsi qu’à la progression de traitements prometteurs à toutes leurs phases.
C’est pourquoi notre clinique, qui compte près de deux ans d’expérience en psychothérapie assistée par la kétamine, dispose d’une équipe de professionnels qui non seulement connaît bien les effets, les bénéfices et les particularités de ces traitements, mais veille aussi à se tenir informée des recherches les plus récentes et possède l’expérience nécessaire pour ce type de thérapies. Notre engagement est de rester à jour et d’offrir à nos patients les meilleurs soins possibles, en tirant parti des avancées de la recherche et de la pratique clinique pour améliorer la santé mentale de celles et ceux qui font confiance à nos traitements.
Noms commerciaux de la kétamine
Traitement par Spravato
Spravato est le nom commercial de la S-kétamine (eskétamine), l’une des deux formes de kétamine utilisées dans le traitement de la dépression résistante. À la Clínica Synaptica, nous avons la possibilité de travailler avec Spravato, même si ce n’est pas l’option la plus courante en raison de son coût élevé. Les données scientifiques montrent des résultats similaires entre la S-kétamine et la kétamine racémique, que nous utilisons principalement pour son efficacité démontrée et sa meilleure accessibilité pour les patients.
Traitement par Ketolar
Ketolar est le nom commercial, en Espagne, de la kétamine, un anesthésique dissociatif à action rapide dont le principe actif est le chlorhydrate de kétamine. Si son indication principale et son autorisation concernent l’anesthésie générale lors d’interventions diagnostiques et chirurgicales ne nécessitant pas de relâchement musculaire, la kétamine a aussi gagné en importance dans le domaine de la santé mentale pour son utilisation dans le traitement de la dépression résistante. Contrairement à la S-kétamine (eskétamine, commercialisée sous le nom de Spravato, dont l’usage est plus récent et le coût plus élevé), Ketolar contient le mélange racémique complet de kétamine. C’est ce mélange racémique qui est habituellement utilisé par différentes voies d’administration (intraveineuse, intramusculaire, etc.) pour traiter la dépression, car les données scientifiques soutiennent son efficacité et il offre une meilleure accessibilité aux patients que la S-kétamine pure.
BIBLIOGRAPHIE
Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47(4), 351-354.
Domino, E. F. Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology 113, 678–684 (2010).
Hashimoto, K. (2020). Molecular mechanisms of the rapid-acting and long-lasting antidepressant actions of (R)-ketamine. Biochemical Pharmacology, 113935. doi:10.1016/j.bcp.2020.113935
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., et al. (2018).
Zhang, K., & Hashimoto, K. (2019). An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants. Expert review of neurotherapeutics, 19(1), 83-92.
