Wiele osób zainteresowanych naszymi terapiami pyta nas o różnice i podobieństwa między ketaminą a esketaminą. Choć można powiedzieć, że są to dwa podobne związki — mają wspólne korzenie farmakologiczne i oba okazały się wartościowe w leczeniu różnych zaburzeń psychicznych, w tym depresji opornej na leczenie — wiadomo, że istnieją pewne różnice w zakresie postaci leku, sposobu podawania i profilu działań niepożądanych.
Czym jest ketamina?
Ketamina to anestetyk dysocjacyjny zsyntetyzowany w 1962 roku, który działa głównie poprzez blokowanie receptorów NMDA dla glutaminianu. Od dziesięcioleci stosuje się ją w znieczuleniu i w medycynie ratunkowej, a w niższych dawkach — w leczeniu depresji opornej, w której może wywoływać szybkie działanie przeciwdepresyjne. Składa się z dwóch izomerów, S-ketaminy (esketaminy) i R-ketaminy; mieszaninę obu nazywa się ketaminą racemiczną. W Hiszpanii jest dostępna w obrocie jako Ketolar (ketamina racemiczna we wstrzyknięciach) i Spravato (esketamina w aerozolu do nosa, zatwierdzona w depresji opornej). Zawsze musi być podawana pod nadzorem lekarza.
S-ketamina i R-ketamina: czy są takie same?
Oba związki działają na receptory glutaminianu w mózgu, ale subtelnie różnią się niektórymi szczegółowymi mechanizmami. Pacjenci i pracownicy ochrony zdrowia powinni być dobrze poinformowani o tych różnicach, aby podejmować świadome decyzje przy projektowaniu spersonalizowanych terapii.
Ketamina to lek stosowany od ponad pięciu dekad głównie jako anestetyk, ale wykazała też interesujące działanie jako metoda interwencji w depresji opornej na leczenie oraz w innych zaburzeniach psychiatrycznych, podawana na różne sposoby. Ketamina występuje w dwóch postaciach stereoizomerycznych: R-ketaminy i S-ketaminy (esketaminy). Oznacza to, że mają ten sam wzór cząsteczkowy, ale różnią się ułożeniem atomów w przestrzeni trójwymiarowej. Ketamina zsyntetyzowana w 1962 roku przez Calvina Stevensa, zwana ketaminą racemiczną, jest mieszaniną obu form stereoizomerycznych i to właśnie ją stosujemy w naszej klinice. Ma najwięcej dowodów skuteczności w leczeniu depresji opornej na leczenie, ze względu na długą historię stosowania.
S-ketamina (esketamina) ma większe powinowactwo do receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), co oznacza, że ma większą moc przeciwbólową i znieczulającą niż mieszanina racemiczna ketaminy.
Badania pokazują, że te różnice mają znaczenie przy ocenie przydatności obu związków w leczeniu depresji opornej na leczenie. Pionierskie badanie z 2015 roku na dorosłych myszach porównało działanie przeciwdepresyjne stereoizomerów ketaminy (R i S) w modelach depresji wywołanej stresem porażki socjalnej oraz wyuczonej bezradności. Badanie to ujawniło różnice na różnych poziomach: mechanizmów działania, działań niepożądanych, wyników poprawy i czasu jej utrzymywania się. Z jednej strony u myszy, którym podano S-ketaminę (esketaminę), ale nie R-ketaminę, jako działanie niepożądane wystąpiła większa nadaktywność. Z drugiej strony, jeśli chodzi o przywracanie zdolności do odczuwania przyjemności, zainteresowania czy satysfakcji, (R)-ketamina była istotnie silniejsza niż (S)-ketamina (esketamina), co jest szczególnie interesujące w przypadku pacjentów z depresją i anhedonią. Efekty były też trwalsze po R-ketaminie niż u osobników otrzymujących S-ketaminę (esketaminę).
Z kolei inne badanie wskazuje, że S-ketamina wykazuje około czterokrotnie większe powinowactwo do receptora NMDA niż (R)-ketamina, przez co działanie znieczulające może być intensywniejsze w przypadku (S)-ketaminy. Badanie wykazało również istotne zmniejszenie zdolności receptorów dopaminergicznych do wiązania dopaminy w prążkowiu po dawce (S)-ketaminy (ale nie (R)-ketaminy), co oznacza wzrost stężenia dopaminy w szczelinie synaptycznej. Może to być przyczyną możliwych ostrych działań niepożądanych o charakterze psychotomimetycznym i dysocjacyjnym u ludzi.
Na podstawie wyników powyższych badań — choć nadal potrzebne są rzetelne badania w tym zakresie — zarówno ketamina racemiczna, jak i (R)-ketamina mogą wywierać bezpieczniejsze działanie przeciwdepresyjne niż (S)-ketamina. Wyniki te powtórzono w kilku badaniach klinicznych z udziałem ludzi, choć wszystkie postaci ketaminy dały dobre rezultaty.
Pod względem efektów subiektywnych zarówno ketamina racemiczna, jak i esketamina wywołują silniejsze efekty dysocjacyjne lub psychodeliczne niż sama R-ketamina. W dawkach znieczulających esketamina wydaje się wywoływać bardziej przyjemne doznania, z mniejszą ospałością, ostrym wpływem na funkcje poznawcze i zmęczeniem po przebudzeniu. Jednak w dawkach subanestetycznych odsetek nieprzyjemnych doświadczeń jest wyższy po esketaminie niż po ketaminie racemicznej, co sugeruje, że domieszka R-ketaminy pomaga zapewnić przyjemniejsze doświadczenie psychodeliczne.
Wreszcie istnieją pewne dowody wskazujące na silniejsze działanie przeciwdepresyjne związane z efektami dysocjacyjnymi lub psychodelicznymi ketaminy: z poprawą korelują doświadczenia „mistyczne” lub duchowe oraz doświadczenia wywołujące mniejszy lęk w trakcie sesji. Ważne jest dalsze badanie tej zależności, ponieważ efekty dysocjacyjne często nazywano działaniami niepożądanymi i uznawano je za niepożądane.
Jednak to S-ketamina jest najczęściej obecna na rynku opieki zdrowotnej pod nazwą handlową Spravato. Lek ten został stworzony przez firmę Janssen i na razie w Hiszpanii jest dostępny wyłącznie w warunkach szpitalnych. Powodem stosowania (S)-ketaminy (esketaminy) jest różnica w finansowaniu badań ukończonych do fazy III w przypadku obu związków: ponieważ jest to związek pochodzący od podmiotu prywatnego, proces finansowania i badań przebiegał znacznie dynamiczniej i prościej niż w przypadku ketaminy racemicznej.
Należy zaznaczyć, że badania nad ketaminą racemiczną i esketaminą stale się rozwijają: trwające badania eksplorują nowe zastosowania i udoskonalają istniejące protokoły. Mimo to nadal istnieje istotna potrzeba finansowania, aby przezwyciężyć ograniczenia związane z ponownym wykorzystaniem i ponownym rozważeniem leków oraz z postępem obiecujących terapii na wszystkich etapach.
Dlatego nasza klinika, mająca prawie dwa lata doświadczenia w psychoterapii wspomaganej ketaminą, dysponuje zespołem specjalistów, który nie tylko dobrze zna działanie, korzyści i szczególne cechy ketaminy, lecz także dba o bieżące śledzenie najnowszych badań i ma doświadczenie niezbędne do tego rodzaju terapii. Naszym zobowiązaniem jest pozostawanie na bieżąco i zapewnianie pacjentom najlepszej możliwej opieki, z wykorzystaniem postępów w badaniach i praktyce klinicznej, aby poprawiać zdrowie psychiczne osób, które powierzają się naszym terapiom.
Nazwy handlowe ketaminy: Ketolar i Spravato
Leczenie preparatem Spravato
Spravato to nazwa handlowa S-ketaminy (esketaminy), jednej z dwóch form ketaminy stosowanych w leczeniu depresji opornej. W Europie jest też dopuszczona — w połączeniu z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym — do szybkiego zmniejszania objawów depresyjnych w nagłych stanach psychiatrycznych, takich jak te, którym towarzyszą myśli samobójcze. W Clínica Synaptica mamy możliwość pracy ze Spravato, choć nie jest to najczęstsza opcja ze względu na jego wysoki koszt. Dowody naukowe wskazują na podobne wyniki S-ketaminy i ketaminy racemicznej, którą stosujemy głównie ze względu na jej udowodnioną skuteczność i większą dostępność dla pacjentów.
Leczenie preparatem Ketolar
Ketolar to nazwa handlowa ketaminy, szybko działającego anestetyku dysocjacyjnego, którego substancją czynną jest chlorowodorek ketaminy. Choć jego podstawowym wskazaniem i zatwierdzeniem jest znieczulenie ogólne w zabiegach diagnostycznych i chirurgicznych niewymagających rozluźnienia mięśni, ketamina zyskała też znaczenie w zdrowiu psychicznym dzięki zastosowaniu w leczeniu depresji opornej. W odróżnieniu od S-ketaminy (esketaminy, sprzedawanej jako Spravato, której stosowanie jest nowsze, a koszt wyższy), Ketolar zawiera pełną mieszaninę racemiczną ketaminy. To właśnie ta mieszanina racemiczna jest zwykle stosowana różnymi drogami podania (dożylnie, domięśniowo itd.) w leczeniu depresji, ponieważ dowody naukowe potwierdzają jej skuteczność, a ponadto jest ona bardziej dostępna dla pacjentów niż czysta S-ketamina.
BIBLIOGRAFIA
Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47(4), 351-354.
Domino, E. F. Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology 113, 678–684 (2010).
Hashimoto, K. (2020). Molecular mechanisms of the rapid-acting and long-lasting antidepressant actions of (R)-ketamine. Biochemical Pharmacology, 113935. doi:10.1016/j.bcp.2020.113935
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., et al. (2018).
Zhang, K., & Hashimoto, K. (2019). An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants. Expert review of neurotherapeutics, 19(1), 83-92.
