Molte persone interessate ai nostri trattamenti ci chiedono quali siano le differenze e le somiglianze tra la ketamina e l’esketamina. Sebbene si possa dire che si tratti di due composti simili, poiché condividono radici farmacologiche e si sono entrambi dimostrati preziosi nel trattamento di diversi disturbi mentali, inclusa la depressione resistente al trattamento, è noto che esistono alcune differenze in termini di formulazione, somministrazione e profilo degli effetti collaterali.
Entrambi i composti agiscono sui recettori del glutammato nel cervello, ma differiscono in modo sottile in alcuni dei loro meccanismi specifici. È fondamentale che pazienti e professionisti sanitari siano ben informati su queste differenze per prendere decisioni consapevoli nella progettazione di trattamenti personalizzati.
La ketamina è un farmaco utilizzato da oltre cinque decenni, principalmente come anestetico, ma ha mostrato effetti interessanti anche come linea di intervento nella depressione resistente al trattamento e in altri disturbi psichiatrici, somministrata in modi diversi. La ketamina esiste in due forme stereoisomeriche: la R-ketamina e la S-ketamina (esketamina). Ciò significa che hanno la stessa formula molecolare, ma differiscono per la disposizione dei loro atomi nello spazio tridimensionale. La ketamina sintetizzata nel 1962 da Calvin Stevens, chiamata ketamina racemica, è composta da una miscela delle due forme stereoisomeriche ed è quella che utilizziamo nella nostra clinica. Grazie alla sua lunga storia d’uso, è quella che vanta le maggiori evidenze di efficacia nel trattamento della depressione resistente.
La S-ketamina (esketamina) ha una maggiore affinità per i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), il che implica una maggiore potenza analgesica e anestetica rispetto alla miscela racemica di ketamina.
Gli studi dimostrano che queste differenze sono importanti per valutare l’idoneità di entrambe nel trattamento della depressione resistente. Uno dei primi studi, condotto nel 2015 su topi adulti, ha confrontato gli effetti antidepressivi degli stereoisomeri della ketamina (R e S) nei modelli di depressione da stress da sconfitta sociale e da impotenza appresa. La ricerca ha evidenziato differenze a più livelli: meccanismi d’azione, effetti collaterali, miglioramento ottenuto e sua durata. Da un lato, i topi a cui era stata somministrata S-ketamina (esketamina), ma non R-ketamina, hanno mostrato una maggiore iperattività come effetto collaterale. Dall’altro, nel restituire la capacità di provare piacere, interesse o soddisfazione, la (R)-ketamina è risultata significativamente più potente della (S)-ketamina (esketamina), un dato di particolare interesse per i pazienti depressi con anedonia. Anche gli effetti sono stati più duraturi nei soggetti trattati con R-ketamina che in quelli trattati con S-ketamina (esketamina).
Inoltre, un altro studio riporta che la S-ketamina presenta un’affinità per il recettore NMDA circa quattro volte superiore a quella della (R)-ketamina, per cui gli effetti anestetici possono essere più intensi con la (S)-ketamina. Lo studio ha inoltre mostrato una riduzione significativa della capacità dei recettori dopaminergici di legarsi alla dopamina nello striato dopo una dose di (S)-ketamina (ma non di (R)-ketamina), il che implica un aumento della dopamina nello spazio sinaptico. Ciò potrebbe essere alla base dei possibili effetti collaterali psicotomimetici e dissociativi acuti nell’essere umano.
Sulla base dei risultati di queste ricerche, e pur restando necessari studi rigorosi in merito, sia la ketamina racemica sia la (R)-ketamina potrebbero avere un effetto antidepressivo più sicuro rispetto alla (S)-ketamina. Questi risultati sono stati replicati in diversi studi clinici sull’uomo, sebbene tutte le versioni della ketamina abbiano mostrato buoni risultati.
Per quanto riguarda gli effetti soggettivi, sia la ketamina racemica sia l’esketamina hanno effetti dissociativi o psichedelici più marcati rispetto alla sola R-ketamina. A dosi anestetiche, l’esketamina sembra produrre effetti più piacevoli, con minore letargia, minore impatto cognitivo acuto e meno stanchezza al risveglio. Tuttavia, a dosi subanestetiche, le esperienze spiacevoli sono più frequenti con l’esketamina che con la ketamina racemica, il che suggerisce che la miscela con la R-ketamina contribuisca a un’esperienza psichedelica più piacevole.
Infine, alcune evidenze indicano un maggiore effetto antidepressivo associato agli effetti dissociativi o psichedelici della ketamina, con esperienze «mistiche» o spirituali ed esperienze che generano meno ansia durante la sessione correlate al miglioramento. È importante continuare a studiare questa relazione, poiché spesso questi effetti dissociativi sono stati definiti effetti collaterali e considerati indesiderati.
Tuttavia, la S-ketamina è la forma più diffusa sul mercato sanitario, con il nome commerciale Spravato. Questo farmaco è stato sviluppato da Janssen e, per il momento, in Spagna è disponibile solo in ambito ospedaliero. Il motivo dell’uso della (S)-ketamina (esketamina) è la differenza di finanziamento degli studi portati a termine fino alla fase III per i due composti: trattandosi di un composto di proprietà di un’azienda privata, il processo di finanziamento e ricerca è stato molto più dinamico e semplice rispetto a quello della ketamina racemica.
È importante sottolineare che la ricerca sulla ketamina racemica e sull’esketamina è in continua evoluzione, con studi costanti che esplorano nuove applicazioni e perfezionano i protocolli esistenti. Nonostante ciò, resta un bisogno sostanziale di finanziamenti per superare i limiti nel riposizionamento e nella rivalutazione dei farmaci e nel progresso di trattamenti promettenti in tutte le loro fasi.
Per questo la nostra clinica, che vanta quasi due anni di esperienza nella psicoterapia assistita con ketamina, dispone di un’équipe di professionisti che non solo conosce bene effetti, benefici e particolarità, ma si impegna anche a restare aggiornata sulle ricerche più recenti e possiede l’esperienza necessaria per questo tipo di terapie. Il nostro impegno è mantenerci aggiornati e offrire ai nostri pazienti la migliore assistenza possibile, sfruttando i progressi della ricerca e della pratica clinica per migliorare la salute mentale di chi si affida ai nostri trattamenti.
Nomi commerciali della ketamina
Trattamento con Spravato
Spravato è il nome commerciale della S-ketamina (esketamina), una delle due forme di ketamina utilizzate nel trattamento della depressione resistente. Presso la Clínica Synaptica abbiamo la possibilità di lavorare con Spravato, anche se non è l’opzione più comune a causa del suo costo elevato. Le evidenze scientifiche mostrano risultati simili tra la S-ketamina e la ketamina racemica, che utilizziamo principalmente per la sua efficacia dimostrata e la sua maggiore accessibilità per i pazienti.
Trattamento con Ketolar
Ketolar è il nome commerciale della ketamina in Spagna, un anestetico dissociativo ad azione rapida il cui principio attivo è il cloridrato di ketamina. Sebbene la sua indicazione primaria e la sua approvazione riguardino l’anestesia generale in interventi diagnostici e chirurgici che non richiedono rilassamento muscolare, la ketamina ha acquisito rilevanza anche nell’ambito della salute mentale per il suo impiego nel trattamento della depressione resistente. A differenza della S-ketamina (esketamina, commercializzata come Spravato, il cui uso è più recente e ha un costo più alto), Ketolar contiene la miscela racemica completa di ketamina. È questa miscela racemica a essere abitualmente utilizzata attraverso diverse vie di somministrazione (endovenosa, intramuscolare, ecc.) per il trattamento della depressione, poiché le evidenze scientifiche ne sostengono l’efficacia e offre una maggiore accessibilità per i pazienti rispetto alla S-ketamina pura.
BIBLIOGRAFIA
Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47(4), 351-354.
Domino, E. F. Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology 113, 678–684 (2010).
Hashimoto, K. (2020). Molecular mechanisms of the rapid-acting and long-lasting antidepressant actions of (R)-ketamine. Biochemical Pharmacology, 113935. doi:10.1016/j.bcp.2020.113935
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., et al. (2018).
Zhang, K., & Hashimoto, K. (2019). An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants. Expert review of neurotherapeutics, 19(1), 83-92.
