Ketamina per la depressione resistente al trattamento: evidenze dal mondo reale

Due persone salgono lungo un pendio innevato in alta montagna
Débora González
Scritto daDébora GonzálezPsicologa della salute e dottoressa di ricerca in Farmacologia.Iscritto a · Colegio Oficial de Psicólogos de Madrid · N. 35210
Joan Obiols
Revisionato daJoan ObiolsDirettore medico. Professore ordinario di Psichiatria e pioniere nell’integrazione della psichiatria transculturale.Iscritto a · Col·legi de Metges de Barcelona · N. 8580

La depressione resistente al trattamento (DRT) rappresenta una delle maggiori sfide della psichiatria clinica contemporanea. Si stima che tra il 20 % e il 30 % dei pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM) non risponda adeguatamente ai trattamenti farmacologici convenzionali1. Questa resistenza terapeutica è associata a un aumento significativo della morbilità, della compromissione funzionale e del rischio di suicidio, il che sottolinea l’urgente necessità di nuove opzioni terapeutiche efficaci e sicure2. Alla Clínica Synaptica, a Barcellona (Spagna), lavoriamo ogni giorno con pazienti che rientrano in questo quadro.

In questo contesto, la ketamina si è affermata come un trattamento innovativo, in grado di offrire risposte rapide in pazienti che non hanno tratto beneficio dagli approcci farmacologici e psicoterapeutici tradizionali3. La ketamina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA, che agisce principalmente sul sistema glutammatergico4. Il suo meccanismo d’azione facilita la formazione di nuove connessioni sinaptiche e il ripristino dei circuiti neuronali danneggiati dalla depressione cronica5. Questo effetto neurobiologico è fondamentale per la sua capacità di indurre miglioramenti rapidi dei sintomi depressivi, spesso osservati nel giro di ore o di pochi giorni dalla somministrazione.

Sebbene gli studi clinici controllati randomizzati (RCT) siano stati fondamentali per dimostrare la sicurezza e l’efficacia della ketamina, spesso si svolgono in condizioni altamente controllate che non rispecchiano la pratica clinica quotidiana. Per questo motivo, le evidenze scientifiche su ciò che accade nel mondo reale sono indispensabili, perché permettono di valutare l’applicabilità del trattamento, la tollerabilità, la sicurezza e i risultati clinici in contesti di routine, in cui i pazienti presentano comorbilità, politerapie e altre variabili che possono influire sulla risposta terapeutica.

Questo articolo offre una rassegna delle evidenze scientifiche sull’efficacia della ketamina nella depressione resistente al trattamento, a partire dallo studio più ampio condotto finora nell’ambito della pratica clinica reale.

1. Rassegna degli studi nel mondo reale: metodologia

Una recente analisi sistematica, intitolata “Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis”6, ha esaminato 79 studi osservazionali e retrospettivi pubblicati tra il 2010 e il 2024, per un totale di 2665 pazienti con depressione resistente al trattamento. Va ricordato che, per essere considerato resistente al trattamento, un paziente deve aver ricevuto almeno due trattamenti antidepressivi diversi secondo uno schema adeguato, senza ottenere un miglioramento clinico significativo. 

Gli studi inclusi in questa rassegna hanno valutato i sintomi depressivi dei pazienti mediante due scale ampiamente riconosciute nella pratica clinica: la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) e la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D).

Per determinare l’efficacia della terapia assistita con ketamina sono stati utilizzati due indicatori principali:

  1. Tasso di risposta al trattamento: definito come una riduzione di almeno il 50 % dei sintomi misurati da entrambe le scale.
  2. Tasso di remissione della depressione: definito da un punteggio minimo su entrambe le scale (MADRS ≤10, HAM-D ≤7), che riflette un intervallo di sintomi depressivi praticamente normale rispetto alla popolazione generale.

2. Efficacia della ketamina

I risultati di tutti gli studi inclusi nella rassegna mostrano in modo coerente che la ketamina è efficace nella depressione resistente al trattamento. Il tasso stimato di risposta al trattamento è stato del 45 % (±10 %) e il tasso di remissione della depressione del 30 % (±5,9 %). Questi dati confermano la rilevanza della ketamina come opzione terapeutica per le persone che non hanno trovato risposta con altri farmaci: quasi la metà risponde al trattamento e circa un terzo raggiunge la remissione.

Oltre a questo solido effetto antidepressivo, è stato osservato un effetto clinicamente significativo, anche se meno costante, nella riduzione dell’ideazione suicidaria7.

Un dato rilevante è che solo 2 dei 79 studi inclusi nella rassegna8,9 riportano un peggioramento dei sintomi della depressione, che oscilla tra l’1,83 % e il 5,49 % dei pazienti valutati9. Ciò dimostra che l’aumento dei sintomi depressivi si verifica in casi eccezionali.

3. Variabilità della risposta

Sebbene la ketamina possa essere considerata un trattamento efficace per la depressione, il suo impatto terapeutico varia da persona a persona. Le analisi di questo studio mostrano 2 fattori che potrebbero influire su questa variabilità. 

Da un lato, si osserva che l’età media influisce positivamente sul miglioramento dei sintomi: i pazienti più anziani rispondono leggermente meglio dei più giovani. 

Dall’altro, si osserva che il grado di resistenza ai trattamenti farmacologici precedenti influisce sulla remissione dei sintomi dopo la terapia assistita con ketamina, il che indica che i pazienti con maggiore resistenza potrebbero aver bisogno di terapie aggiuntive o combinate con altri strumenti per ottenere una remissione stabile. Tuttavia, il grado di resistenza ai trattamenti farmacologici precedenti non sembra influire sul tasso di risposta al trattamento.

4. Fattori moderatori

Un altro aspetto chiave che emerge da questa ricerca è che variabili come la frequenza delle dosi, il numero di dosi somministrate e la durata del trattamento non hanno influito né sul tasso di risposta al trattamento né sulla remissione completa dei sintomi depressivi. Ciò indica che l’efficacia della ketamina non si limita al breve termine e che le infusioni di mantenimento a medio e lungo termine sono efficaci quanto le prime.

D’altra parte, l’uso abituale di benzodiazepine, litio o anticonvulsivanti non ha influito in modo significativo sulla risposta al trattamento con ketamina. Si è osservata una riduzione dell’efficacia della terapia assistita con ketamina solo quando vengono somministrate dosi elevate di benzodiazepine10.

Infine, la ketamina risulta ugualmente efficace nel trattamento della depressione unipolare e bipolare11.

5. Implicazioni cliniche e terapeutiche

I risultati di questa analisi hanno implicazioni cliniche rilevanti:

  1. Le evidenze dalla pratica clinica mostrano che la terapia assistita con ketamina è un trattamento sicuro ed efficace per la depressione resistente al trattamento.
  2. L’efficacia della ketamina non diminuisce in modo significativo con trattamenti ripetuti, il che la rende un’opzione praticabile a medio e lungo termine per i pazienti con depressione resistente al trattamento.
  3. L’efficacia del trattamento varia in base al livello di resistenza ad altri trattamenti farmacologici precedenti. La remissione completa è più difficile da ottenere nei pazienti più resistenti, anche se la risposta parziale resta rilevante.
  4. Il peggioramento dei sintomi depressivi è poco frequente e la ketamina mantiene un profilo di sicurezza favorevole anche negli scenari più complessi tipici della pratica clinica nel mondo reale. Ciò ne rafforza il ruolo di opzione terapeutica indispensabile, soprattutto data la scarsità di alternative consolidate per la depressione resistente al trattamento.
  5. La presenza di disturbo bipolare e l’uso di benzodiazepine o di altri farmaci a dosi abituali non influiscono in modo significativo sui risultati, anche se dosi elevate di benzodiazepine possono ridurre l’efficacia della terapia assistita con ketamina.
  6. È necessario esplorare trattamenti combinati con altre tecniche o strategie di potenziamento nei pazienti con risposta minima alla ketamina, anche se servono ulteriori evidenze scientifiche sulla loro potenziale efficacia.

In conclusione, la terapia assistita con ketamina rappresenta un progresso terapeutico significativo per la depressione resistente al trattamento: offre benefici clinici costanti e duraturi e si propone come uno strumento chiave per sostenere questa popolazione, soprattutto nei pazienti in cui i trattamenti farmacologici tradizionali non hanno funzionato.

Alla Clínica Synaptica valutiamo in modo sistematico il percorso terapeutico dei nostri pazienti con strumenti validati e seguiamo da vicino i farmaci assunti in concomitanza con il trattamento con ketamina. Inoltre, integriamo le somministrazioni di ketamina con diversi modelli di intervento psicologico, sia in formato individuale sia di gruppo, con l’obiettivo di potenziarne i benefici clinici e favorire un recupero più completo e duraturo.

Bibliografia:

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  2. Bergfeld, I. O., Mantione, M., Figee, M., Schuurman, P. R., Lok, A., & Denys, D. (2018). Treatment-resistant depression and suicidality. Journal of affective disorders, 235, 362-367.
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  4. Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., & APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. American Journal of Psychiatry, 172(10), 950-966.
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  6. Alnefeesi Y, Chen-Li D, Krane E, Jawad MY, Rodrigues NB, Ceban F, Di Vincenzo JD, Meshkat S, Ho RCM, Gill H, Teopiz KM, Cao B, Lee Y, McIntyre RS, Rosenblat JD. Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis. J Psychiatr Res. 2022 Jul;151:693-709. doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.04.037. Epub 2022 May 25. PMID: 35688035.
  7. McIntyre, R.S., Rodrigues, N.B., Lee, Y., Lipsitz, O., Subramaniapillai, M., Gill, H.,Nasri, F., Majeed, A., Lui, L.M.W., Senyk, O., Phan, L., Carvalho, I.P., Siegel, A.,Mansur, R.B., Brietzke, E., Kratiuk, K., Arekapudi, A.K., Abrishami, A., Chau, E.H.,Rosenblat, J.D., 2020. The effectiveness of repeated intravenous ketamine on 708Y. Alnefeesi et al. depressive symptoms, suicidal ideation and functional disability in adults with major depressive disorder and bipolar disorder: results from the Canadian Rapid Treatment Center of Excellence. J. Affect. Disord. 274, 903–910.
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  9. Di Vincenzo, J.D., Lipsitz, O., Rodrigues, N.B., Jones, B.D.M., Gill, H., Lee, Y., Lui, L.M. W., Teopiz, K.M., Ho, R., Lin, K., Nasri, F., McIntyre, R.S., Rosenblat, J.D., 2022. Frequency analysis of symptomatic worsening following ketamine infusions for treatment resistant depression in a real-world sample: results from the canadian rapid treatment center of excellence. Psychiatr. Res. 307, 114321. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2021.114321.
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Alla Clínica Synaptica di Barcellona (Spagna) accompagniamo le persone con depressione resistente al trattamento con una psicoterapia assistita con ketamina, sempre dopo una valutazione medica e psicologica. Scopri di più sul nostro trattamento della depressione.

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